Механізми впливу екстракту Бакопа Моньє на функції пам’яті: що нам відом

З давніх-давен лікарські рослини відігравали важливу роль в лікуванні різних захворювань людини. Індійська трава Бакопа Моньє (Bacopa monnieri) сімейства Подорожникових отримала назву на честь французького ботаніка Луі Гійома Лемоньє, хоча на батьківщині більше відома під назвою Брахмі, а в Аюрведі згадується протягом майже 3000 років як «медхья расаянас», що означає «тонік для мозку». Бакопа і сьогодні використовується в багатьох частинах світу, зокрема для лікування неврологічних розладів. Вона знана перш за все як потужний засіб для покращення пам’яті і здатності до навчання. Наприклад, ведичні лікарі  вживали її, щоб запам’ятати більше молитов і складних рецептів. Сучасні дослідження показали, що ця трава містить безліч біологічно активних сполук із синергічними ноотропними властивостями - алкалоїди, глікозиди, флавоноїди та характерні лише для цього виду рослин групи сапонінів, які отримали назву «бакозиди» [1, 2].

Ноотропна активність бакопи пов’язана в основному з бакозидами груп А і В. Ці сполуки містяться у водно-спиртовому та спиртовому екстрактах листя бакопи. З глибини віків дійшов до нас класичний рецепт Аюрведи «Брахмі Гріта» для лікування неврологічних розладів. Популярний медхья-препарат містить 20% бакозиду А, що визначили  методом високоефективної тонкошарової хроматографії [3]. Бакозид А являє собою суміш тритерпеноїдних сапонінів типу даммарен, що складаються з цукрових ланцюгів, пов’язаних зі стероїдним агліконовим скелетом. Бакозид В – «брат-близнюк» бакозида А, ідентичний за вуглеводними та агліконовими частинами, однак є оптично правообертальним (а бакозид А відповідно — лівообертальним), через відмінності в конфігурації вуглеводного ланцюга в двох сапонінах.

Відомо, що бакозиди володіють корисними властивостями з точки зору клінічної біохімії, такими як пригнічення перекисного окислення ліпідів, поглинання вільних радикалів та активація антиоксидантних ферментів, що лежить в основі їх нейропротекторного потенціалу. Також екстракт бакопи покращує когнітивні функції через підвищення активності холін-ацетилази, вивільнення ацетилхоліну та зв'язування з мускариновими холінергічними рецепторами [4, 5]. Проте в XXI столітті вже не достатньо стверджувати, що ті або інші сполуки є холінергіками або антиоксидантами. Сучасні можливості молекулярних методів досліджень дають змогу відслідкувати вплив бакозидів на ще тонші внутрішньоклітинні процеси – сигнальні шляхи, які утворюють складні ланцюжки від рецепторів на клітинній мембрані до реалізації або пригнічення певних генів в ядрі.

Нещодавно дослідницький колектив з Індії, Ізраїлю та Південної Кореї підвів підсумки більш як десятирічного вивчення хімічного складу та нейротропних властивостей бакопи [5].  Інформація, представлена в цій оглядовій статті, була отримана з міжнародних наукових пошукових систем Google Scholar, PubMed і Science Direct, за ключовими словами «бакозиди проти неврологічних розладів», «бакозиди і Аюрведа», «фармакологічні властивості бакозидів» і «бакозиди проти нейродегенеративних неврологічних розладів».

Бакозиди покращують пам’ять і здатність приймати рішення, а також діють як заспокійливі засоби. В цьому не дає сумніватися доказова медицина. Наприклад, в подвійному сліпому плацебо-контрольованому рандомізованому дослідженні [6] суб'єкти з віковими порушеннями пам'яті без ознак деменції або психічних розладів отримували 125 мг стандартизованого екстракту бакопи (SBME) або плацебо двічі на день протягом 3 місяців. Субтести Шкали пам’яті Векслера були використані для оцінки орієнтації, розумового контролю, логічної пам’яті, візуального відтворення та асоціативного навчання.  В групі SBME ці показники когнітивних функцій значно покращилися на противагу групі плацебо. Насправді, прокогнітивні ефекти бакопи неважко відтворити в клінічних дослідженнях, адже батареї тестів для оцінювання когнітивних функцій людини давно розроблені і стандартизовані на великих вибірках. Для того ж, щоб встановити молекулярні механізми ефектів бакопи, вченим знадобилося більше років щоб провести складні експерименти.

Одним із методів моделювання когнітивних порушень in vivo є гіпобарична гіпоксія, тобто імітація гірської хвороби шляхом зниження атмосферного тиску і оксигенації мозку. Погіршення пам’яті, викликане гіпобаричною гіпоксією, пов’язане з кількома факторами, включаючи окислювальний стрес, виснаження біоенергетики мітохондрій, порушення нейротрансмісії та апоптоз. В експерименті на самцях щурів відзначали вплив бакозиду А на активність цитохром-С-оксидази, рівні АТФ, апоптоз, рівень кортикостероїдів в плазмі крові та маркери окисного стресу [7]. Було відзначено, що введення бакозиду запобігає дендритній атрофії та дегенерації нейронів після гіпоксичного впливу, зменшує окислювальний стрес, рівень кортикостерону в плазмі. Застосування бакозиду також підвищує активність дихального ланцюга мітохондрій  за рахунок цитохром С оксидази, шо призводить до підвищення рівня АТФ.

Гіпоглікемія викликає дисбаланс дофамінових рецепторів D1 і D2, зменшуючи вміст циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) і кількість D1, що згубно впливає на пам’ять та інші когнітивні функції. В експериментальній моделі гіпоглікемії новонароджених на щурах екстракт бакопи ефективно покращував дофамінергічний і цАМФ дисбаланс і запобігав загибелі клітин внаслідок окисного стресу, що покращувало загальний показник пам’яті, здатність до навчання [8].

Водний лабіринт Морріса є однією з основних моделей вивчення просторової пам'яті та процесу навчання у лабораторних гризунів. А скополамін - антихолінергічний препарат, що викликає амнезію внаслідок пригнічення механізму довготривалого потенціювання, і його використовували для визначення ефективності різних ноотропних препаратів. Саме ці моделі застосували, щоб довести вплив B. monnieri на порушення просторової пам’яті. Екстракт бакопи викликав зворотний розвиток спричиненої скополаміном антероградної та ретроградної амнезії шляхом модуляції сигнальних шляхів  транскрипційного фактору CREB за рахунок збільшення протеїнкінази C (PKC) і кальмодуліну [9]. До генів, транскрипція яких регулюється CREB, відносяться ген нейротрофіну, BDNF (мозковий нейротрофічний фактор), тирозин-гідроксилаза, та численні нейропептиди, наприклад, соматостатин, енкефалін, фактор росту судин VGF, кортиколіберин.

Ще одне дослідження зі стандартизованим екстрактом B. monnieri, було проведено, щоб зрозуміти молекулярні механізми покращення пам’яті шляхом тестування in vitro на аналітичній панелі клітинних ферментів та рецепторів [10]. Очищені ферменти або рецептори інкубували із субстратом або стандартним лігандом за відсутності або присутності бакозидів. Так було встановлено, що екстракт бакопи інгібує три ферменти з шістнадцяти представлених в дослідній панелі, а саме катехол-О-метилтрансферазу (COMT), проліл-ендопептидазу (PEP) і полі-(АДФ-рибоза)-полімеразу (PARP).

COMT - фермент, який контролює метаболізм дофаміну шляхом метилювання і тим самим впливає на функції пам’яті. Незважаючи на те, що бакозиди не зв’язуються безпосередньо з рецептором D1 або ферментами сигнального шляху дофаміну, вони реалізують захисний ефект, пригнічуючи COMT, і підсилюють дофамінергічну систему через підвищення концентрації дофаміну, необхідного для функціонування довготривалої пам’яті.

Синтез і вивільнення нейропептидів, таких як аргінін, вазопресин, окситоцин та ангіотензин II мають важливе значення для підтримки процесів навчання та пам'яті.  Екстракт бакопи інгібує активність ферменту PEP, який, розщеплює короткі пептиди, зокрема PEP руйнує нейропептиди аргінін-вазопресин, окситоцин, нейротензин і субстанцію-Р, які відіграють ключову роль у позитивному підкріпленні, соціальних взаємодіях, емоціях і реагуванні на стрес.

При інкубації з різними типами рецепторів екстракт бакопи чинив значущий антагоністичний вплив на рецептори серотоніну підтипів 6 і 2A (5-HT6 і 5-HT2A), які, як відомо, також задіяні в регуляції процесів пам’яті та навчання. Зростає кількість даних на користь використання антагоністів 5-HT6 для лікування когнітивних дисфункцій. Екстракт бакопи виявив значний антагонізм до цього підтипу рецепторів зі значенням інгібуючої концентрації IC50 52 ± 1,2 мкг/мл. Повідомлялося, що блокада рецептора 5-НТ6 посилює холінергічну та глутамінергічну трансмісію та підвищує рівень дофаміну [11]. Таким чином, бакопа за рахунок антагонізму до 5-НТ6 може впливати на пам'ять і пізнання більш ніж одним способом. Екстракт бакопи також чинив значний антагоністичний вплив на 5НТ-рецептори підтипу 2А. Антагоністи рецепторів 5НТ2А вивчаються як перспективні засоби для покращення пам’яті через покращення якості сну. Зміна глибини сну через антагонізм 5HT2A може покращити пізнавальну діяльність та пильність під час неспання [12].

У підсумку, лабораторні фармакологічні дослідження останнього десятиліття надали важливі дані для підтвердження традиційних застосувань бакопи і почали відкривати нові точки впливу на патогенез когнітивних порушень.  Погляд на бакозиди як на антиоксиданти і холінергічні сполуки дещо застарів. У більш широкому сенсі бакопа є модулятором нейротрансмісії, в якій задіяні численні медіатори і ферменти. Бакопа проявляє свою дію на холінергічні, дофамінергічні та серотонінергічні шляхи, впливаючи на щонайменше п'ять різних молекулярних мішеней. Ефекти поліпшення пам'яті під впливом бакопи можуть бути пов'язані з кумулятивним впливом на ці ферменти та рецептори.

Література

1. Charoenphon, N., Anandsongvit, N., Kosai, P., Sirisidthi, K., Kangwanrangsan, N., & Jiraungkoorskul, W. (2016). Brahmi (Bacopa monnieri): Up-to-date of memory boosting medicinal plant:A review. Indian Journal of Agricultural Research, 50(1), 1–7.

2. Aguiar S, Borowski T. Neuropharmacological Review of the Nootropic Herb Bacopa monnieri. Rejuvenation Res. 2013 Aug; 16(4): 313–326. doi: 10.1089/rej.2013.1431

3. Gubbannavar, J. S., Chandola, H., Kalyani, R., & Shukla, V. J. (2012). A study to evaluate Bacoside A in Brahmi Ghrita by HPTLC method. International Journal of Green Pharmacy, 6(3), 184–186.

4. Nathan PJ, and Stough C. Inspection time: a neuropsychophysiological test for measuring the functional integrity of the cholinergic system. Med Hypotheses 57: 759—760, 2001.

5. Banerjee, S., Anand, U., Ghosh, S., Ray, D., Ray, P., Nandy, S., Deshmukh, G. D., Tripathi, V., & Dey, A. (2021). Bacosides from Bacopa monnieri extract: An overview of the effects on neurological disorders. Phytotherapy Research, 1–12. https://doi.org/10.1002/ptr.7203

6. Raghav, S., Singh, H., Dalal, P. K., Srivastava, J. S., & Asthana, O. P. (2006). Randomized controlled trial of standardized Bacopa monniera extract in age-associated memory impairment. Indian Journal of Psychiatry, 48(4), 238–242.

7. Hota, S. K., Barhwal, K., Baitharu, I., Prasad, D., Singh, S. B., & Ilavazhagan, G. (2009). Bacopa monniera leaf extract ameliorates hypobaric hypoxia induced spatial memory impairment. Neurobiology of Disease, 34(1), 23–39.

8. Thomas, R. B., Joy, S., Ayajan, M. S., & Paulose, C. S. (2013). Neuroprotective potential of Bacopa monniera and Bacoside A against dopamine receptor dysfunction in the cerebral cortex of neonatal Hypoglycaemic rats. Cellular and Molecular Neurobiology, 33(8), 1065–1074.

9. Anand, A., Saraf, M. K., & Prabhakar, S. (2010). Antiamnesic effect of B. monniera on L-NNA induced amnesia involves Calmodulin. Neurochemical Research, 35(8), 1172–1181.

10. Dethe, S., Deepak, M., & Agarwal, A. (2016). Elucidation of molecular mechanism(s) of cognition enhancing activity of Bacomind: A standardized extract of Bacopa monnieri. Pharmacognosy Magazine, 12(Suppl 4), S482–S487.

11. Woods S, Clarke NN. Fone KCF. 5-HT6 receptor agonists and antagonists enhance learning and memory in a conditioned emotion response paradigm by modulation of cholinergic and glutamatergic mechanisms. British J Pharmacol 2012;167:436-49.

12. Landolt HP, Wehrle R. Antagonism of serotonergic 5-HT2A/2C receptors: mutual improvement of sleep, cognition and mood?.Eur J Neurosci 2009;29:1795-809.

Дана інформація публікується за сприяння ТОВ «Др. Редді‘с Лабораторіз». За додатковою інформацією звертайтесь за адресою: ТОВ «Др. Редді'с Лабораторіз» Столичне шосе, 103, оф. 11-А, м. Київ, Україна, 03131, тел. +380444923173

Дана інформація є узагальненою та не може використовуватись для лікування. 

9COG-05-07-2023-Rx2-9.4