Згідно з даними інформаційного центру Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) по коронавірусній інфекції (COVID-19), в ході пандемії захворювання, викликаного SARS CoV-2, зареєстровано 35 мільйонів випадків зараження і більш як 1 000 000 смертей.

Особи старше 60 років, а також особи з супутніми серцево-судинними та респіраторними захворюваннями мають високий ризик розвитку важкої форми захворювання і смерті від коронавірусної інфекції. Є свідчення, що SARS-CoV-2 поширюється більш високими темпами, ніж інші коронавіруси. Це обумовлює гостру потребу у вакцині для контролю поширення коронавірусної інфекції.

Згідно проектного списку ВООЗ кандидатних вакцин проти коронавірусної інфекції, в даний час клінічні дослідження проходять 42 вакцини, а доклінічні випробування - 151 розробка. Типи експериментальних препаратів, які перебувають на етапі клінічних досліджень, включають вакцини на основі плазмідної ДНК, вакцини на базі аденовірусних векторів, вакцини на основі вірусоподібних частинок, інактивовані вакцини, РНК-вакцини на основі білкових субодиниць.

У доклінічних дослідженнях була показана ефективність і безпека деяких експериментальних вакцин. Також в клінічних дослідженнях були підтверджені їх безпечність і імуногенність. Розробку інактивованих вакцин проводять за відпрацьованою технологією, яка широко застосовується для запобігання і контролю поширення сучасних інфекційних захворювань, включаючи поліомієліт і грип. На даний момент відомо про дві інактивовані експериментальні вакцини, які ефективні в профілактиці SARS-CoV-2 у нелюдиноподібних приматів і підтвердили сприятливий профіль безпеки в доклінічних випробуваннях.

Обгрунтування дослідження

Існує гостра потреба у вакцині для профілактики SARS-CoV-2, щоб запобігти розвитку нових хвиль пандемії. З цієї причини було проведено дане масштабне дослідження.

Мета

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження I / II фази з ескалацією дози проводили для оцінки безпеки, імуногенності та переносимості BBIBP-CorV у людей.

Кінцеві точки дослідження

• Основною кінцевою точкою були безпека і переносимість
• Додатковою кінцевою точкою була визначена імуногенність, що оцінюється за рівнем нейтралізуючих антитіл до коронавірусу

Кінцеві точки

Вихідний рівень: на початковому рівні статистично значущих відмінностей між групами не виявлено.

Кінцеві точки дослідження

• В рамках I фази у 29% (42/144) учасників було зареєстровано не менше одного випадку розвитку небажаного явища в перші сім днів після введення вакцини. Найбільш частим системним побічним ефектом була лихоманка. Всі небажані реакції були легкого або середнього ступеня тяжкості. Протягом 28 днів після вакцинації не було зареєстровано жодного важкого небажаного явища.
• На 42-й день середнє геометричне значення титрів нейтралізуючих антитіл було вище в когорті учасників віком 18-59 років (87,7 [95% ДІ 64,9-118,6] в групі дози 2 мкг; 211,2 [158,9-280,6] в групі дози 4 мкг; 228,7 [186,1-281,1] в групі дози 8 мкг) і в когорті учасників віком 60 років і старше (80,7 [65,4-99,6] в групі дози 2 мкг; 131,5 [108,2-159,7] в групі дози 4 мкг; 170,87 [133,0-219,5] в групі дози 8 мкг) в порівнянні з когортою учасників, які отримували плацебо (2,0 [2,0-2,0]).
• В рамках II фази у 23% (76/336) учасників було виявлено не менше одного випадку розвитку побічної реакції в перші сім днів після введення вакцини. Важливо, що у 1 учасника з групи плацебо з графіком введення 4 мкг в вихідний день і на 21-й день розвинулася лихоманка 3-го ступеня тяжкості, яка розрішилася самостійно. Всі інші випадки розвитку небажаних явищ були легкого та помірного ступеня тяжкості. Найбільш частим системним небажаним явищем була лихоманка.
• Титри нейтралізуючіх антитіл на 28-й день після введення вакцини були статистично значуще вищими при введенні дози 4 мкг в вихідний день і 14-й день (169,5; 95% ДІ: 132,2-217,1), в вихідний день і 21-й день (282,7; 221,2-361,4), а також в вихідний день і 28-й день (218,0; 181,8-261,3) в порівнянні з введенням лише однієї дози 8 мкг в вихідний день

Рисунок 2. Показники сероконверсії у учасників віком (A) 18-59 років (B) 60 років і старше

Була показана безпека і добра переносимість даної кандидатної двохдозової вакцини при дотриманні всіх трьох режимів дозування в обох вікових групах. Стійка гуморальна імунна відповідь була відзначена у 100% реципієнтів вакцини. У доклінічних дослідженнях при введенні вакцини відзначалося підвищення титрів нейтралізуючих антитіл у кроликів, мишей, свиней, щурів, морських свинок і нелюдиноподібних приматів, що забезпечувало захист від вірусу.

Лихоманка і біль були найбільш частими небажаними явищами. Ці небажані явища були виявлені у невеликої частки реципієнтів вакцини. Статистично значущі відмінності між групами були відсутні. Всі небажані реакції були легкого або середнього ступеня тяжкості. У групі плацебо частота системних побічних ефектів була вище. При цьому при подальшому спостереженні за розвитком респіраторних симптомів не були виявлені випадки інфекції верхніх дихальних шляхів та не були зареєстровані клінічно значущі відхилення від норми лабораторних показників. Спостережувані відхилення не були пов'язані з введенням вакцини.

Є дані про антитілозалежне посилення тяжкості інфекції. Однак феномен антитілозалежного посилення інфекції не був відзначений в доклінічних випробуваннях вакцини з наступним зараженням SARS-CoV-2 макак-резус. У поточному дослідженні II фази кандидатна вакцина була використана в дозі 2 мкг, 4 мкг, 8 мкг при введенні однієї, двох і трьох доз для оцінки профілю імуногенності і безпеки у дітей та підлітків (у віці 3-17 років), дорослих (18- 59 років) та осіб похилого віку (≥ 60 років).

Була відзначена імуногенність вакцини. При введенні препарату відзначався швидкий розвиток сталої гуморальної відповіді. До групи високого ризику розвитку важкої форми і смерті в результаті коронавірусної інфекції входять особи у віці 60 років і старше, а також пацієнти з супутніми серцево-судинними та респіраторними захворюваннями. Дане дослідження було проведене для оцінки безпеки і переносимості BBIBP-CorV у осіб у віці 60 років і старше.

І в когорті учасників віком 60 років і старше, і в когорті учасників віком 18-59 років було відзначено швидке досягнення рівня сероконверсії 100%. Після введення першої дози вакцини (на 14-й день) сероконверсія розвивалася у більш ніж 75% реципієнтів у віці 18-59 років, у решти реципієнтів сероконверсія відзначалася на 28-й день. У когорті учасників віком 60 років і старше показник сероконверсії у осіб, які отримали вакцину в дозах 4 мкг і 8 мкг, досягав 100% на 28-й день, а в групі введення 2 мкг показник сероконверсії 100% був досягнутий до 42 дня. Магнітуда рівнів нейтралізуючих антитіл в когорті учасників віком 60 років і старше була мінімальною, як і в когорті осіб 18-59 років.

Антитіла, індуковані BBIBP-CorV, здатні нейтралізувати безліч штамів SARS CoV-2. Це означає, що дана вакцина-кандидат може забезпечити перехресний захист проти інших штамів SARS-CoV-2. При оцінці різних графіків вакцинації титри нейтралізуючих антитіл при введенні однієї дози 8 мкг в вихідний день були статистично значуще нижчими в порівнянні з іншими трьома режимами імунізації.

Після введення другої дози титри нейтралізуючих антитіл при введенні 4 мкг в вихідний день і 21-й день були схожі з такими при введенні 4 мкг в вихідний день і 28-й день. У той же час вони були статистично значуще вищими, ніж при введенні 4 мкг в вихідний день і 14-й день. Ці результати показують, що введення бустерної дози має важливе значення для забезпечення більш ефективного захисту. Крім того, зібрані дані важливі для проведення клінічного дослідження III фази.

Були враховані результати схожого дослідження інактивованої вакцини проти коронавірусної інфекції. При схожих показниках імуногенності і безпеки результати дослідження підтвердили відсутність порушень в популяційному складі лімфоцитів і цитокінового профілю, що узгоджується з неопублікованими результатами. Дослідження не буде проводитися в осіб молодше 18 років до отримання остаточних результатів випробування серед дорослих добровольців. Добровольці молодшого віку зможуть взяти участь в поточному клінічному дослідженні I фази. Дизайн дослідження не мав на меті оцінку ефективності вакцини.

У підсумку, вакцина BBIBP-CorV є імуногенною і добре переноситься при введенні здоровим особам. Гуморальна відповідь проти вірусу розвивалася у всіх одержувачів вакцини до 42 дня. Після введення першої дози швидкий розвиток гуморальної відповіді проти вірусу починався з 4-го дня, а 100% сероконверсія спостерігалася у всіх учасників до 42 дня. Двохдозовий режим вакцинації препаратом в дозі 4 мкг в вихідний день і 21-й день або в вихідний день і 28-й день сприяв виробленню більш високих титрів нейтралізуючих антитіл, ніж при введенні однієї дози 8 мкг або двох доз 4 мкг в вихідний день і 14 -й день.

Двохдозовий режим вакцинації в вихідний день і 21-й день, а також в вихідний день і 28-й день сприяв виробленню статистично значуще більш високого титру нейтралізуючих антитіл в порівнянні з вакцинацією в вихідний день і 14-й день, а також при однодозовому режимі імунізації. Необхідні подальші дослідження з клінічного застосування даної вакцини у боротьбі з коронавірусною інфекцією. У поточних дослідженнях I / II і II фаз буде зібрано більше інформації про імуногенність та безпеку, режими дозування і графік імунізації даною вакциною.