Інгібітори фактору некрозу пухлини (інгібітори ФНП, іФНП, i-TNFs) суттєво покращують клінічні результати лікування ревматоїдного артриту (РА). Однак, безпека їхнього застосування викликала занепокоєність. Повідомляли про розвиток різних серйозних інфекційних небажаних явищ у пацієнтів, які приймали біологічні препарати. Для мінімізації інфекційних захворювань проводилися різні заходи, як-от вакцинація, скринінг та профілактика латентної туберкульозної інфекції (ЛТБІ). Останнім часом у центрі уваги опинилося багато інших небажаних явищ (НЯ): реактивація вірусних інфекцій, відповідь на вакцинацію, відхилення в лабораторних показниках від норми, наслідки для вагітності. У даному дослідженні проводилася оцінка вірогідності розвитку перелічених вище небажаних явищ з використанням конкретних даних, отриманих із міжнародних клінічних досліджень застосування адалімумабу для лікування РА.

Обґрунтування дослідження

Дослідження було проведено з метою урахування НЯ та проблем безпеки, що пов'язані з використанням іФНП при РА

Мета

На основі результатів міжнародних клінічних досліджень застосування адалімумабу для лікування РА отримати нову інформацію про небажані явища, які представляють особливий інтерес.

Кінцеві точки дослідження

• Кінцевою точкою дослідження були НЯ, що пов'язані з вакцинацією проти грипу, відхилення лабораторних показників (зокрема рівня гемоглобіну) від норми, загальна частота інфекцій (активний туберкульоз, гепатит В тощо), НЯ, що були пов'язані з вагітністю у жінок, які отримують іФНП (наприклад, адалімумаб).

Точки у часі: на вихідному рівні та через 6 місяців.

Результати

Вихідні характеристики: значущі відмінності між групами на початковому рівні були відсутні.

Результати дослідження:

• Було зареєстровано наступні серйозні інфекції: пневмонія (0,7 випадку на 100 людино-років), флегмона (0,3 випадку на 100 людино-років), бактеріальний артрит і сепсис (по 0,2 випадку на 100 людино-років) (рис. 1).

• Частота розвитку туберкульозу склала 0,3 випадку на 100 людино-років (рис. 1).
  
  
  
  
  
  
  Частота розвитку опортуністичних інфекцій склала < 0,1 випадку на 100 людино-років для кандидозу стравоходу, та < 0,1 випадку на 100 людино-років для кокцидіоїдомікозу, цитомегаловірусної інфекції та МАК-інфекцій.
  
  
  У групі застосування адалімумаб + метотрексат не спостерігали суттєвих відхилень у лабораторних показниках від норми у порівнянні з групою плацебо + метотрексат.
  
  
  Під час дослідження НЯ, що були пов'язані з грипом, спостерігалися у 5 % щеплених пацієнток та в 14 % пацієнток, яких не було щеплено.
  
  
  Відносний ризик розвитку клінічно значущих порушень та спонтанних викиднів у жінок, які отримували адалімумаб, жінок, які не отримували препарат, а також здорових жінок, був однаковим (рисунки 2 та 3).
  

  
  
  

Терапія інгібіторами ФНП завжди викликала занепокоєння у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку інфекцій. Інфекції, що були виявлені в межах даного дослідження, відповідали інфекціям, про які повідомлялося при застосуванні інших іФНП у рандомізованих клінічних дослідженнях, а також даним реєстрів. Характер інфекцій залишався незмінним протягом дослідження.

До опортуністичних інфекцій у дослідженні відносили різноманітні бактеріальні, мікобактеріальні, грибкові, вірусні та паразитарні інфекції, діагностика яких може бути складною. Останнім часом серйозний інтерес викликають інфекції, спричинені вірусом Herpes zoster. Загальна захворюваність Herpes zoster у групі адалімумабу була низькою та відповідала показникам реєстрів та великій базі даних страхового медичного обслуговування. Вважається, що при терапії іФНП пацієнти не схильні до більш високого ризику розвитку інфекцій, спричинених Herpes zoster. Однак, усе ще необхідно провести оцінку співвідношення користі та ризику вакцинації перед початком терапії біологічними препаратами.

У цілому, вплив адалімумабу на рівень гемоглобіну та ліпідів не призвів до виявлення нових сигналів безпеки під час монотерапії метотрексатом, як на ранніх стадіях РА, так і при тривалому перебігу захворювання. У зв'язку з можливістю підвищеного ризику розвитку серцево-судинних захворювань при РА важливо контролювати рівень ліпідів. Пацієнтів із РА рекомендується імунізувати інактивованими вакцинами навіть під час терапії іФНП.

Однак, серед пацієнтів із РА спостерігається низький рівень інформованості щодо вакцинації, адже від грипу роблять щеплення лише невеликій кількості хворих на РА, які починають терапію адалімумабом. У щеплених пацієнтів небажані явища, пов'язані з грипом, спостерігаються рідше під час подальшого спостереження середньою тривалістю 5,6 років (у порівнянні з пацієнтами, яким щеплення не робили).

З погляду використання під час вагітності, Управління із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США відносить адалімумаб та інші іФНП до категорії В (документальні свідчення токсичності в людини відсутні). Про безпеку застосування адалімумабу під час вагітності свідчать дослідження репродуктивної токсичності на тваринах. У дослідженнях на тваринах не виявлено, що введення адалімумабу наносить шкоду плоду, але на сьогодні стало відомо лише про невелику кількість випадків використання адалімумабу під час вагітності в людей. У реєстрі OTIS відсутні дані про специфічні вади розвитку у немовлят, які внутрішньоутробно зазнали впливу адалімумабу, а також про несприятливі наслідки для вагітності.