Терапією першої лінії при ревматоїдному артриті (РА) є стандартні синтетичні базисні протиревматичні препарати (ссБПРП), наприклад, метотрексат (МТ). При недостатній відповіді на ссБПРП рекомендовані інші варіанти лікування: біологічні БПРП (бБПРП), наприклад, інгібітори фактора некрозу пухлини (іФНП) або синтетичні низькомолекулярні БПРП спрямованої дії (сБПРПсд) у комбінації зі ссБПРП. Раннє призначення ссБПРП, зазвичай МТ, виявилося перспективним із погляду досягнення клінічної відповіді в деяких пацієнтів із подальшою зміною перебігу захворювання. Крім того, за деякими даними, мети лікування можна досягти за допомогою супутнього застосування МТ у комбінації з бБПРП, наприклад, тофацитинібом.

Тофацитиніб — це інгібітор янус-кіназ для прийому всередину, що застосовується для лікування РА. Ефективність та безпечність тофацитинібу в разі прийому в дозі 5 та 10 мг 2 р/доба як монотерапії або в комбінації зі ссБПРП оцінювали в клінічних дослідженнях II та III фази та в довгострокових додаткових дослідженнях. У програму клінічних досліджень тофацитинібу включали й пацієнтів, які раніше не отримували МТ, і пацієнтів із недостатньою відповіддю на БПРП, зокрема ссБПРП (перш за все МТ).

Дослідження ORAL Scan було клінічним дослідженням III фази, у якому оцінювали прийом тофацитинібу в дозі 5/10 мг 2 р/доба або плацебо (група контролю) у комбінації з МТ у пацієнтів із недостатньою відповіддю на МТ при РА. Спостерігалося зниження числа клінічних проявів захворювання, а також структурних змін протягом застосування тофацитинібу в комбінації з МТ порівняно з плацебо в комбінації з МТ на 6-й місяць.

Обґрунтування дослідження

• Дані про вплив застосування метотрексату (у мінімальній або максимальній дозі) у комбінації з бБПРП на клінічні наслідки відсутні
  
• Це дослідження є ретроспективним аналізом даних ORAL з оцінки ефективності застосування тофацитинібу в комбінації з метотрексатом (у мінімальній або максимальній дозі) при РА

Мета

Дати оцінку позитивному ефекту тофацитинібу при застосуванні в комбінації з різними дозами метотрексату.

Кінцеві точки дослідження:

• аналіз ефективності за методикою Американської колегії ревматологів (ACR 20/50/70), середнє значення зміни, розраховане методом найменших квадратів (МНК) у порівнянні з вихідним показником клінічної активності захворювання (CDAI), та частка пацієнтів, які досягли низької активності захворювання (CDAI ≤ 10) та ремісії (CDAI ≤ 2,8);
  
• середнє значення зміни функціонального статусу, розраховане методом найменших квадратів, у порівнянні з вихідним рівнем за шкалою оцінки здоров'я/інвалідизації (HAQ-DI), включаючи частку пацієнтів з HAQ-DI < 0,5;
  
• аналіз середнього значення зміни прогресування за рентгенографічними ознаками, розрахованого методом найменших квадратів, у порівнянні з вихідним рівнем, модифікована шкала Шарпа—Ван дер Хейдена (mTSS).

Точки дослідження в часі: напочатку, через 3 місяці та через 6 місяців.

Вихідні характеристики: значущі відмінності демографічних показників і характеристик захворювання серед пацієнтів, які отримували МТ у різних дозах, на початковому рівні були відсутні.

Результати дослідження

• Клінічна ефективність: через 3 та через 6 місяців рівень відповіді за ACR20/50/70 був вище для обох доз тофацитинібу порівняно з плацебо, незалежно від дози МТ.
• Активність захворювання та функціональні результати: через 3 місяці середня зміна CDAI та HAQ-DI порівняно з вихідним рівнем була значуще вищою для обох доз тофацитинібу порівняно з плацебо незалежно від дози МТ. Через 6 місяців поліпшення зберігалося. Застосування тофацитинібу в обох дозах показало поліпшення DAS28-4 (ESR) та зниження прогресування структурних змін порівняно з плацебо незалежно від дози МТ через 6 місяців.
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  Прогресування захворювання за рентгенографічними показниками: через 6 місяців прийому тофацитинібу в дозі 5 або 10 мг 2 р/доба не спостерігалося чіткого взаємозв'язку між прогресуванням за рентгенографічними показниками та дозою МТ. Загалом, у разі прийому тофацитинібу в дозах 5 та 10 мг 2 р/доба в комбінації з МТ спостерігалося менш виражене прогресування захворювання за рентгенографічними показниками, ніж у разі прийому плацебо в комбінації з МТ. Серед пацієнтів, які отримували плацебо, у групах застосування середніх та високих доз МТ спостерігалося менш виражене прогресування за рентгенографічними ознаками, ніж у групі використання низьких доз МТ.

Це дослідження підтверджує, що застосування бБПРП одночасно з МТ може бути доцільним при недостатній відповіді на МТ. Але залишається незрозумілим, чи існує мінімальна доза МТ, яка в комбінації з бБПРП впливає на клінічні результати.

Попереднє дослідження застосування адалімумабу в дозі 40 мг 1 раз на 2 тижні в комбінації з МТ у різних дозах показало тенденцію до підвищення ефективності при підвищенні доз МТ. Але, мабуть, ефективність застосування адалімумабу в комбінації з 10 або 20 мг МТ 1 р/тиждень еквівалентна. Аналогічні дані були отримані в нідерландському реєстрі для моніторингу пацієнтів із ревматоїдним артритом (DREAM).

Загалом, результати дослідження показують, що ефект тофацитинібу не залежить від супутньої дози МТ і, можливо, для ефективності тофацитинібу не потрібне одночасне застосування високих доз МТ.