Спалах COVID-19, що був викликаний коронавірусом важкого гострого респіраторного синдрому-2 (SARS-CoV-2), забрав мільйони життів по всьому світі. Нові варіанти вірусу SARS CoV-2, що виникають, непокоять і ставлять під загрозу контроль над цією смертоносною пандемією. Важливе значення у лікуванні пацієнтів, інфікованих коронавірусом, відіграє вакцинація. Існуючі вакцини в основному націлені на спайк-білок прототипу штаму коронавірусу, виділеного в м. Ухань.

У пацієнтів з коронавірусною інфекцією (будь-якого ступеня тяжкості) мРНК-вакцини, такі як мРНК-1273 і BNT162b2, показали ефективність 94-95%. З іншого боку, для векторних вакцин проти коронавірусної інфекції помірного та тяжкого ступеня була встановлена наступна ефективність: Ad26.COV2.S - 67%, ChAdOx1-nCoV19 - 70% (сумарно) і Gam-COVID-Vac - 92%.

NVX-CoV2373 є рекомбінантною вакциною на основі наночастинок SARS-CoV-2. Вона отримана з клітини / бакуловірусної системи комах Spodoptera frugiperda і скомбінована з ад'ювантом на основі сапоніну Matrix-M1, та складається з повнорозмірних попередньо злитих тримерів спайкового глікопротеїну (прототип Уханьскої послідовності).

У поточному рандомізованому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні I / II фази у здорових дорослих було підтверджено прийнятний профіль безпеки даної експериментальної вакцини, що вводилася за дводозовою схемою з інтервалом в 21 день.

Було встановлено, що введення вакцини пов'язано з вираженою антиген-специфічною поліфункціональною CD4 + Т-клітинною відповіддю. Крім того, результати вказали, що ця вакцина здатна стимулювати відповідь нейтралізуючих антитіл, рівень яких в сироватці був у чотири рази вище, ніж у пацієнтів, що видужують після коронавірусної інфекції, викликаної SARS-CoV-2, помірного та тяжкого ступеня.

Нещодавно з'явилися повідомлення про нові варіанти коронавірусу N501Y.V2 в Бразилії (P1), Південній Африці (B.1.351) і Великобританії (B.1.1.7). Це вказує на появу мутацій в життєво важливих антигенних ділянках при рецепторному зв'язуванні і в N-кінцевому домені спайк-білка. Антигенні модифікації подібного роду можуть стати причиною того, що природно набутий або отриманий з вакцин імунітет до прототипного віруса, буде менш ефективний щодо варіантних вірусів.

Обгрунтування дослідження

Обгрунтуванням  дослідження була оцінка ефективності вакцини проти варіантів SARS-CoV-2, для її подальшої розробки та використання. У зв'язку з цим дане дослідження і було проведено.

Ціль

Це рандомізоване плацебо-контрольоване, засліплене для спостерігача дослідження IIa-b фази, було спрямоване на визначення основних кінцевих точок з ефективності та безпеки вакцини NVX-CoV2373 на основі наночастинок, проти варіанту коронавірусу B.1.351.

Кінцеві точки дослідження

Основні кінцеві точки дослідження включали безпеку і ефективність вакцини проти лабораторно підтвердженої симптоматичної коронавірусної інфекції через 7 днів або більше, після введення другої дози у осіб без попередньої інфекції SARS-CoV-2.

Кінцеві точки дослідження

Вихідний рівень: близько 30% учасників були серопозитивними до SARS-CoV-2 на вихідному рівні.

Кінцеві точки дослідження

• З 2684 осіб, що були серонегативними на вихідному рівні (6% ВІЛ позитивних, 94% ВІЛ-негативних), про розвиток SARS-CoV-2 від легкого до помірного ступеня зазначено приблизно у 15 реципієнтів вакцини і 29 пацієнтів, які отримували плацебо (рисунок 2).
• Ефективність вакцини склала 49,4% у всіх пацієнтів і 60,1% у ВІЛ-негативних учасників.
• Серед 41 секвенованих ізолятів 92,7% (38/41) були варіантом B.1.351.
• Апостеріорна ефективність вакцини проти B.1.351 склала 51% у ВІЛ-негативних людей.
• Попередня місцева і системна реактогенність була короткочасною і мала в основному легку і помірну ступеня вираженості, а також була вищою в групі досліджуваної вакцини; випадки розвитку важких побічних ефектів були рідкими в обох групах.

Мал. 2. Графіки Каплана-Мейера, що відображають ефективність NVX-CoV2373 проти Covid-19 з клінічними проявами

Це дослідження було спрямоване на визначення попередніх доказів ефективності вакцини NVX-CoV2373 на основі прототипу послідовності щодо попередження коронавірусної інфекції з клінічними проявами, викликаної варіантом B.1.351. Застосування вакцини NVX-CoV2373 (5 мкг рекомбінантного спайкового білка з 50 мкг ад'юванта Matrix-M1) було ефективним у 49,4% людей, серонегативного до коронавірусної інфекції на вихідному рівні, незалежно від серологічного статусу ВІЛ. У 94% учасників без ВІЛ ефективність вакцини склала 60,1%.

Даний аналіз не був розрахований на визначення ефективності в невеликій популяції осіб з ВІЛ. Попередні показники безпеки свідчать про прийнятний профілі реактогенності і безпеки вакцини. Таким чином, в умовах контрольованого дослідження вакцини, попереднє інфікування прототипами першої хвилі варіантів вірусів, що передують B.1.351, мабуть, чи не знижувало ризик SARS-CoV-2 через повторне інфікування варіантами B.1.351 у пацієнтів, які отримували плацебо протягом перших двох місяців спостереження. Даний попередній результат може мати значення для системи охорони здоров'я, а також для розробки стратегій боротьби з вірусом, моделювання пандемії, розробки вакцини і зусиль по її впровадженню.

Дані результати вказують на брак додаткових переваг, забезпечених уже існуючим імунітетом у осіб, які отримують вакцину, що було підтверджено стабільними рівнями ефективності незалежно від вихідного серологічного статусу. Хоча результати вимагають подальшого підтвердження, спостереження свідчать, що вакцинація NVX-CoV2373 забезпечила перехресний захист проти цього варіанту.

Варіант B.1.351, що характеризується трьома шкідливими мутаціями в основних антигенних ділянках рецептор-зв'язуючого домену, включаючи N501Y, K417N і E484K, швидко поширився і став домінуючим циркулює штамом. Мутації в доменах K417N і E484K мають специфічний функціональний вплив. Встановлено, що мутація N501Y збільшує трансмісивність циркулюючого варіанта B.1.17 і добре відома своєю здатністю підвищувати афіність зв'язування спайк-білка з рецептором ангіотензинперетворюючого ферменту  людини другого типу.

Мутація E484K значно знижує можливості нейтралізації багатьма потужними моноклональними антитілами і поліклональними реконвалесцентними сироватками при аналізі нейтралізації як псевдовірусов, так і вірусів дикого типу. Крім того, аналіз поствакцинальних сироваток, отриманих від учасників дослідження, яким вводили будь-яку з мРНК-вакцин, свідчить про нейтралізацію ефекту в 6,5-8,6 рази щодо варіанта B.1.351 по відношенню до прототипу вірусу при нейтралізації псевдовіруса.

Однак вплив на клінічну ефективність все ще не встановлено. Тривають дослідження щодо нейтралізації вірусу дикого типу і псевдовірусу, які вивчають вплив варіанти B.1.351 на нейтралізуючу здатність антитіл, стимульованих вакциною з наночастинками. У ході проміжної оцінки дослідження III фази в Великобританії відзначили підвищені рівні ефективності як щодо варіанту B.1.1.7 (ефективність вакцини 86%), так і по відношенню до аналогічних прототипу преваріантних штамів (ефективність вакцини 96%). Результати двох інших досліджень вказують на ефективність вакцини проти варіанту B.1.351.

У багатонаціональному дослідженні III фази (n = 6576) ефективність разової дози вакцини проти коронавірусної інфекції помірного та тяжкого ступеня склала 52% і 64% через 14 днів і 28 днів після введення першої дози відповідно, причому 95% випадків були пов'язані з варіантом B.1.351. Проте, ефективність вакцини проти коронавірусу (будь-якого ступеня тяжкості), специфічного для варіанту B.1.351, ще не була зазначена, що виключає пряме порівняння.

В другому дослідженні вакцину ChAdOx1-nCoV19 оцінювали в випробуванні II фази (n = 2026) у людей з первинної коронавірусною інфекцією легкого або помірного ступеня тяжкості. Результати свідчать, що ефективність вакцини становить в цілому 22% і 10% в разі варіанту B.1.351, причому останній становив 95% випадків.