Систематичний огляд та мета-аналіз

Пацієнти з ревматоїдним артритом (РА), які отримували метотрексат, мали менший ризик розвитку діабету 2 типу порівняно з пацієнтами з РА, які не отримували метотрексат

Ревматоїдний артрит (РА) часто асоційований з позасуглобовими проявами та деформаціями суглобів, також з ураженням ниркової, дихальної та серцево-судинної систем. Ці захворювання є найчастішими та найсерйознішими ускладненнями РА та збільшують ризик захворюваності та смертності серед пацієнтів з РА на 48% і 60% відповідно. Цей потенційний тягар хвороби на РА зростає у всьому світі.

Раніше вважали, що ризик виникнення серцево-судинних захворювань (ССЗ) у хворих на РА викликає співіснуєче системне запалення, проте наразі немає певних доказів, що демонструють роль запалення у збільшенні ризику ССЗ хворих на РА. Але в ході кількох досліджень було встановлено, що ризик зростає із наявністю таких відомих факторів ризику, як ожиріння, високий кров'яний тиск, цукровий діабет 2-го типу (T2D), гіперхолестеринемія, недостатність фізичної активності та куріння. Цей взаємний звязок може прояснити, що ССЗ у хворих на РА може виникнути через наявність інших факторів ризику. Результати попереднього систематичного огляду свідчать, що ризик ССЗ зростає у пацієнтів з РА з різними факторами ризику, такими як артеріальна гіпертензія, цукровий діабет 2-го типу, куріння, гіперхолестеринемія та ожиріння.

Декілька інших досліджень також оцінювали вплив T2D щодо збільшення ризику ССЗ у пацієнтів з РА. У порівнянні з пацієнтами без цукрового діабету, хворі на РА з T2D у два рази частіше, прогресували до ССЗ. Більше того, у хворих на РА з T2D був підвищений ризик СС-подій порівняно із загальною популяцією.

Наразі немає чіткого уявлення щодо того, яким чином T2D збільшує ССЗ-ризик, однак нові дані свідчать про те, що значне підвищення інсулінорезистентності через ревматичні захворювання може бути важливим фактором.

Відповідно до нещодавнього рандомізованого дослідження, резистентність до інсуліну також зменшується як результат застосування базисних протиревматичних препаратів, що модифікують перебіг захворювання (cDMARDs), головним чином метотрексату (MTX) та інфліксимабу. Інші дані свідчать про те, що МТХ у поєднанні з аналогом фолієвої кислоти вітаміну В забезпечує користь у відношенні до розвитку ССЗ, у пацієнтів пацієнтів із РА. Нові дослідження з використанням MTX проемонстрували не тільки зниження загального ризику, а й вплив на такі фактори ризику, такі артеріальна гіпертензія, щоправда існують певні неузгожденості даних досліджень впливу MTX на інші фактори ризику, такі як T2D.

Попередні дослідження показали зниження поширеності T2D серед пацієнтів, які отримували DMARD-и, але переконливих доказів про цей захисний ефект все ще бракувало. Таким чином, даний систематичний огляд та метааналіз були проведені для визначення впливу використання MTX на вірогідність розвитку T2D у пацієнтів з РА.

Пошук літератури

Систематичний пошук літератури проводили в базах даних Pre-Medline, Medline, Cochrane та інших, опублікованих у період до початку березня 2020 року. Було виконано пошук усіх статей, що оцінюють взаємозв'язок між T2D та MTX у хворих на РА, включаючи абстракти, опубліковані англійською мовою. Ключові слова для пошуку, які використовувались для ідентифікації статей, були такими: «ревматоїдний» або MeSH-термін «ревматоїдний артрит»,  у поєднанні з словами: «метотрексат», або „протиревматичний”, у поєднанні з терміном «діабет» або «діабет 2 типу». Додаткові статті були включені шляхом пошуку вручну.

Критерії включення

Мета-аналіз включив дослідження з:

• Дорослими пацієнтами, у яких було ревматологом діагностовано РА або згідно з чинними рекомендаціями щодо РА Європейської ліги проти ревматизму [EULAR] / або Американського коледжу ревматологів [ACR].

• Документованим використанням MTX

• Оцінкою цільової кінцевої точки, із зазначенням вихідних даних та процесу їх обробки.

Дослідження, які не відповідали критеріям включення та не включали зазначеної вище інформації, були виключені.

Вибірка дослідження

Цільовими учасниками були пацієнти з РА, які отримували монотерапію МТХ. Вплив MTX визначали за результатом прийому MTX протягом принаймні 8 тижнів. У групу порівняння ввійшли пацієнти, які не отримували МТХ (також ті, що не отримували МТХ, приймаючи інші протиревматичні препарати, тобто cDMARD, або біологічні антиревматичні препарати, що модифікують захворювання [bDMARDs]). Якість обраних статей оцінювали за авторством та незалежністю експертизи.

Виключення даних досліджень

Дані, вилучені з кожного дослідження, класифікували за характеристиками учасників, дизайном дослідження, способом використання МТХ, оцінкою прийому інших протиревматичних препаратів (не МТХ), оцінкою результатів, оцінкою якості дослідження (Qi) та іншими традиційними факторами оцінки ризику ССЗ.

Методологічна оцінка якості дослідження

Були проаналізовані дослідження з різним дизайном та різними методологічними підходами, з урахуванням якості пулу досліджень. Для оцінки включених досліджень використали валідований підхід для ефективного відсортування статей з високою точністю та малою похибкою. Також оцінювали якість кожного дослідження.

Оцінку якості дослідження виконували за 14-ма пунктами, які оцінювали внутрішню та зовнішню валідність дослідження, також використовували статистичний аналіз. Кожний пункт питань якісно оцінювали. Одне питання оцінювало прогностичні фактори (питання 9), для урахування вимог дослідження.

Щоб збалансовано оцінити показники, що впливають на прогноз T2D у різних групах, було розроблено прогностичний шкалу, що включала наступні показники: стать, вік, індекс маси тіла (ІМТ), артеріальну гіпертензію, дисліпідемію та сімейну історію захворювань на T2D та ССЗ, тривалість РА, фізичну інактивність та використання інших препаратів, таких як cDMARDs, bDMARDs, фолієвої кислоти та кортикостероїдів.

Дослідження, яке містило збалансувану оцінку більш ніж 5-ти цих показників, отримувало оцінку «1». Дослідження, що описувало 3 або 4 показники, отримувало оцінку «0,5»; якщо 1 або 2 показники або не містило доказів за будь-яким із вибраних прогностичних факторів - отримувало оцінку «0». Загальну кількість балів за всіма показниками підсумовували для розрахунку сумарного показника Qi. Оцінка Qi менше 9-ти свідчила про низьку якість дослідження, у той час як показник більше 10-ти балів вважали оцінкою високої якості дослідження.

Статистичний аналіз та аналіз ризику похибки

Мета-аналіз проводили за допомогою програмного забезпечення MetaXL версії 5.3, для визначення зв'язку між тривалістю прийому MTX та розвитком T2D. Мета-аналіз був проведений із використанням моделей ефектів якості (QE) та випадкових ефектів (RE).

Результати досліджень та їх довірчі інтервали (ДІ) щодо ризику розвитку T2D розраховували у різних моделях. Статистичну неоднорідність оцінювали за допомогою статистичного тесту I2. Значення I2 50% або більше вказувало на значний рівень неоднорідності. Ризик похибки публікації оцінювали за допомогою тесту Еггера. Значення Р менше 0,05 та наявність «асиметрії» результатів вказували на статистично значущий ризик похибки публікації.

Первинною кінцевою точкою дослідження була оцінка частоти T2D, за даними про наявність або відсутність діагнозу T2D у пацієнтів з РА.

Таблиця. Розподіл даних досліджень (n - кількість).

Характеристики досліджень:

Всі 16 досліджень (походженням з різних країн) були обсерваційними, 8 із них містили дані про проспективні когорти, 4 – про ретроспективні когорти, 3 – були крос-секційними або типу «випадок-контроль».

Якість дослідження:

Включені дослідження варіювали за методологічною якістю, яку оцінювали за шкалою Qi, з діапазоном результату від 7 до 12 балів

Вплив МТХ на розвиток T2D:

·  У пацієнтів з РА, що приймали МТХ, спостерігали зменшений на 52% ризик розвитку T2D, порівняно з пацієнтами, що не приймали MTX. Дані було отримано  в моделі QE для зменшення ризиків аналізу.

·  Аналогічне зменшення на  87% спостерігали також стосовно ризику розвитку T2D у пацієнтів з РА, що приймали МТХ, порівняно з пацієнтами, що не приймали MTX, у моделі аналізу ризиків RE.

·  Аналіз чутливості даних визначив, що пацієнти з РА, що приймали МТХ, зокрема мали значне зниження розику розвитку T2D у випадках: старшого віку (>60 років); відносно короткого періоду захворювання на РА (менше 2 років); у довшому періоді спостереження  (більше 5 років).

З аналізу попередніх публікацій може бути визначено, що це перше дослідження оцінки взаємозв’язку між прийомом MTX та розвитком T2D у пацієнтів з РА. Відзначено значний позитивний ефект впливу прийому препарата щодо зменшення ризику розвитку T2D у пацієнтів з РА.

Результати цього дослідження співвідносяться з даними інших досліджень зменшення ризику розвитку T2D серед пацієнтів з РА за рахунок використання cDMARD-ів або TNF-інгібіторів (TNFi). Крім позитивного ефекту щодо зменшення ризику розвитку T2D, прийом MTX також впливає на фактори ризику ССЗ, у пацієнтів з РА. Автори цього аналізу також раніше публікували результати обсерваційного дослідження, що підтверджувало зниження частоти розвитку СС-подій у пацієнтів з РА, які приймали МТХ у низьких дозах.

Також було досліджено потенційні фактори впливу на цільовий результат. Нижчий ризик розвитку T2D спостерігали у пацієнтів старше 60-ти років (порівняно з молодшою за 60 років віковою групою). Ця знахідка може свідчити про вплив  більш довготривалого прийому MTX старшими пацієнтами з РА.

Отримані дані співставні з результатами раніше опублікованого проспективного клінічного дослідження, яке продемонструвало кращу виживаність та зменшення смертності від ССЗ, у старших пацієнтів, що приймали MTX.

Подібний тренд було відзначено також у групі пацієнтів, які приймали МТХ, з довшим періодом спостереження. Також було відзначено можливий вплив ступеню активності хвороби на РА на зменшення ризику розвитку T2D: важкість та довготривалість клінічного перебігу може збільшувати ризик розвитку T2D.

За результатами аналізу у розрізі країн походження досліджень, використання MTX призводило до більшого зниження ризику T2D в Латинській Америці та Європі, порівняно азіатсько-тихоокеанським та північноамериканським регіонами (США). Подібні розбіжності можна пояснити різницею соціально-обумовлених факторів впливу на стан здоров’я,  способом життя, географічним та епідеміологічним поширенням таких хворобливих станів, як надмірна вага.

Точний механізм редукції ризику розвитку T2D у пацієнтів з РА, які приймали МТХ, ще належить визначити.

Тим не менше, було показано, що прийом МТХ чинить вигідні метаболічні ефекти на додаток до свого протизапального впливу. В даному аналізі було запропоновано, що прийом MTX індукує продукцію простагландинів з інгібіцією 5-аміноамідазол-4-карбоксамід-рибонуклеїнової формілтрансферази. Інгібіція зазначеного ферменту призводить до акумуляції субстрату аміноамідазол-карбоксамід-рибонуклеотиду ( aminoimidazole carboxamide ribonucleotide, AICAR). Його накопичення у свою чергу блокує активність аденозин монофосфатази (AMP), деамінази та  аденозинової деамінази. Збільшена у наслідку внутрішньоклітинна концентрація AICAR-монофосфатази (ZMP) та AMP веде до активації AMP-активованої протеїнкінази (AMPK). Активація AMPK порушує гомеостаз глюкози у пацієнтів з T2D. MTX може пригнічувати гомеостаз глюкози і покращувати рівень HbA1c шляхом промоції активації AMPK та накопичення ZMP. Прийом MTX також збільшує чутливість до інсуліну шляхом активації AMPK, і таким чином покращує вироблення глюкози у печінці та її кишкову абсорбцію.

Як висновок, довготривалий прийом MTX позитивно впливає на ризик розвитку T2D у пацієнтів з РА.  Також був досліджений вплив довго- та короткотривалого прийому MTX на зниження ризиків ССЗ. Було прояснено потенційні механізми дії MTX на зниження ризику розвитку T2D та щодо його СС-протективної функції.

Важливими з практичної точки зору є ретельні діагностика та оцінка підвищеного ризику розвитку T2D у пацієнтів з РА, для належного ведення пацієнта з РА та зниження індивідуальних СС-факторів ризику.