Дослідження з порівняння збагаченої тромбоцитами плазми крові, збагаченої факторами росту плазми крові, гіалуронової кислоти і озону в терапії остеоартрозу колінного суглоба

Результати дослідження у пацієнтів з остеоартрозом колінного суглоба показали, що ін'єкції озону забезпечують досягнення швидкого ефекту і кращих короткострокових результатів при оцінці через два місяці. Однак уже через 6 місяців ефект озону припинявся. Результати оцінки через 6 місяців вказують на переважну ефективність збагаченої тромбоцитами плазми крові і збагаченої факторами росту плазми крові, а також гіалуронової кислоти в порівнянні з застосуванням озону. Оскільки було доведено, що при введенні збагаченої тромбоцитами плазми крові і збагаченої факторами росту плазми крові зниження виразності симптомів зберігається протягом 12 місяців, даний варіант терапії можна застосовувати при довгостроковому лікуванні.

Остеоартроз колінного суглоба - це прогресуюче дегенеративне захворювання суглобів, яке є однією з основних причин інвалідизації. Захворювання впливає на якість життя і створює значне навантаження для суспільства. За оцінками, в усьому світі частота розвитку остеоартрозу колінного суглоба з клінічними проявами становить 3,8%, а серед осіб старше 45 років - більше 20%. Наявні варіанти лікування пацієнтів з остеоартрозом колінного суглоба недостатньо ефективні. Після артропластики біль зберігається щонайменше у 40% пацієнтів. 

Як і раніше не вистачає добре вивчених і зареєстрованих методів лікування, які дозволяють зупинити прогресування остеоартрозу колінного суглоба. Тому проведено ряд різних досліджень для розробки консервативних методів лікування і методів, що вимагають мінімального хірургічного втручання, для полегшення симптомів або уповільнення прогресування остеоартрозу. Що стосується стандартного підходу до лікування, то консенсус ще не досягнуто.

До мінімально інвазивних методів лікування остеоартрозу відносяться внутрішньосуглобові ін'єкції з використанням цілого спектра засобів, таких як гіалуронова кислота, кортикостероїди, декстроза, похідні плазми, включаючи збагачену тромбоцитами плазму і збагачену факторами росту плазму, а також озон. Хоча результати застосування кортикостероїдів для внутрішньосуглобових ін'єкцій свідчать про ефективність даної терапії, в деяких випадках вона може виявитися менш ефективною через короткочасність дії і побічні ефекти.

Гіалуронова кислота є природним глікозаміногліканом в суглобах і основним компонентом, що забезпечує в'язкопружні властивості синовіальної рідини. Оскільки при остеоартрозі колінного суглоба гіалуронат синовіальної рідини руйнується, то внутрішньосуглобові ін'єкції гіалуронової кислоти можуть сприяти зменшенню болю в колінному суглобі і відновленню порушених функцій. Тому в 1997 р гіалуронова кислота була визнана одним з варіантів медикаментозної терапії і схвалена Управлінням США з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів (FDA) для лікування остеоартрозу колінного суглоба. У 2000 р. в керівництві Американської колегії ревматологів застосування гіалуронової кислоти було припущено в якості ефективної терапії остеоартрозу колінного суглоба.

Через суперечливі результати немає єдиної думки щодо лікування остеоартрозу колінного суглоба за допомогою ін'єкцій гіалуронової кислоти. У кількох клінічних посібниках не рекомендується застосування гіалуронової кислоти для лікування остеоартрозу колінного суглоба головним чином через меншу ефективність даного методу. Проте він, як і раніше використовується як безпечний варіант лікування з мінімальною частотою розвитку побічних ефектів. Крім того, в ряді посібників рекомендується використання віскоеластиків для полегшення симптомів остеоартрозу колінного суглоба, а ефективність такої терапії доводять результати численних недавно проведених метааналізів.

Останнім часом відзначається підвищений інтерес до застосування іншого біологічного продукту у осіб, які страждають на остеоартроз колінного суглоба, - аутологічної збагаченої тромбоцитами плазми крові. У всьому світі були проведені численні дослідження, які доводять ефективність ін'єкцій збагаченої тромбоцитами плазми крові в лікуванні остеоартрозу колінного суглоба. В ході різних досліджень збагачену тромбоцитами плазму крові використовували в різних умовах. Отримані результати свідчать про те, що збагачена тромбоцитами плазма крові має антиноцицептивний ефект і її застосування стимулює проліферацію клітин.

Було доведено, що внутрішньосуглобові ін'єкції збагаченої тромбоцитами плазми крові сприяють утворенню хряща і зміні внутрішнього середовища суглоба, а також запобігають погіршенню стану колінного суглоба, ймовірно, за рахунок зниження вироблення прозапальних медіаторів. Терапевтичний ефект застосування збагаченої тромбоцитами плазми крові також можна пояснити присутністю в ній факторів росту і біологічних молекул в концентраціях, що перевищують фізіологічні. Фактори росту і біологічні молекули містяться в гранулах тромбоцитів і можуть значно змінювати катаболічні процеси при остеоартрозі, відновлюючи гомеостаз в суглобі і, отже, стимулювати відновлення зруйнованої хрящової тканини.

У наукових публікаціях зустрічаються суперечливі думки щодо широкого використання в клінічній практиці внутрішньосуглобових ін'єкцій збагаченої тромбоцитами плазми крові для лікування остеоартрозу колінного суглоба. Дискусії пов'язані з вивільненням чинників росту з тромбоцитів після ін'єкції. По ряду причин після ін'єкції частина факторів росту може не вивільнитися, що призводить до зниження терапевтичної відповіді. Щоб цього уникнути, використовували споріднені до організму людини біологічні активатори для стимуляції виділення гранул з тромбоцитів і, отже, збагачення плазми факторами росту. Плазма крові, збагачена факторами росту (без лейкоцитів і запальних цитокінів), містить тільки певну кількість чинників росту і цитокінів, тому володіє більшою ефективністю в порівнянні з плазмою, збагаченою тромбоцитами, і знижує виразність побічних ефектів, таких як набряк і біль.

Крім того останнім часом особливий інтерес представляє застосування озону в якості безпечного засобу для полегшення симптомів остеоартрозу колінного суглоба. До переваг озонотерапії відносяться низька вартість і простота застосування. Внутрішньосуглобове введення озону є ефективним методом пом'якшення симптомів остеоартрозу колінного суглоба. Доведено, що внутрішньосуглобові ін'єкції озону в вигляді розчину (суміш озону з киснем) підходять для лікування легкого і середньотяжкого остеоартрозу колінного суглоба.

Введення озонокисневої суміші дозволяє зменшити виразність симптомів остеоартрозу за рахунок посилення оксигенації тканин, прискорення вироблення активних форм кисню і зниження продукції прозапальних цитокінів, що в результаті перешкоджає активації і накопиченню лейкоцитів і інших типів імунних клітин у вогнищі запалення. Хоча було виявлено, що озонотерапія має короткострокову дію, відзначалася суперечливість результатів досліджень щодо її довгострокової ефективності.

ОБГРУНТУВАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

Не існує єдиної думки щодо кращого методу лікування остеоартрозу колінного суглоба серед таких варіантів, як внутрішньосуглобове введення гіалуронової кислоти, збагаченої тромбоцитами плазми крові, збагаченої факторами росту плазми крові і озону. Тому було проведено це рандомізоване клінічне дослідження.

МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ

Мета дослідження полягала в проведенні порівняльної оцінки ефективності в довгостроковій і короткостроковій перспективі (через 2 і 12 місяців після втручання відповідно) внутрішньосуглобового введення гіалуронової кислоти, збагаченої тромбоцитами плазми крові, збагаченої факторами росту плазми крові і озону для зниження виразності симптомів легкого і середньотяжкого остеоартрозу колінного суглоба.

Кінцеві точки дослідження

• Результати оцінювали з використанням індексу виразності остеоартрозу університетів Західного Онтаріо і Макмастера (WOMAC), індексу Лекена і візуальної аналогової шкали (ВАШ) у вигляді середньої зміни на 2, 6 і 12 місяцях після втручання відносно вихідного рівня (відразу після початкової ін'єкції).

Кінцеві точки

Вихідний рівень: на початковому рівні статистично значущих відмінностей між групами не виявлено.

Кінцеві точки дослідження

• Через 2 місяці спостереження у всіх когортах відзначалося значне відновлення функцій, зниження болю і скутості в порівнянні з вихідним рівнем. Проте кращі результати були досягнуті в когорті застосування озону
• Однак через 6 місяців спостереження більш виразний терапевтичний ефект за всіма показниками відзначався в когортах застосування збагаченої тромбоцитами плазми, гіалуронової кислоти і збагаченої факторами росту плазми в порівнянні з когортою застосування озон
• До кінця 12-го місяця поліпшення показників за всіма критеріями зареєстровано тільки в когортах застосування збагаченої тромбоцитами плазми крові і збагаченої факторами росту плазми крові в порівнянні з когортою застосування гіалуронової кислоти і озону
• Не дивлячись на те що лікування озоном сприяло швидкому досягненню результатів, його терапевтичний ефект починає слабшати раніше в порівнянні з іншими видами терапії і, нарешті, через 12 місяців припиняється

Через 2 місяці після ін'єкції в учасників у всіх групах відзначалися значно нижчі значення показників по ВАШ, WOMAC і індексу Лекена в порівнянні зі значеннями, отриманими до виконання ін'єкцій при первинній оцінці (вихідні рівні). Результати дослідження показали, що на 2 місяці спостереження в когорті застосування озону значно знизилися значення показників по ВАШ, WOMAC і індексу Лекена в порівнянні з іншими когортами. Але було виявлено, що через 12 місяців його дія припиняється.

Очевидно, що у пацієнтів з остеоартрозом колінного суглоба озонотерапія дає швидкий виразний, але недовгий ефект. Результати цього рандомізованого дослідження узгоджуються з даними попереднього метааналізу, проведеного Raeissadat і співавт., які показали, що дія озону слабшає через 4-6 місяців після ін'єкції. Згідно з результатами аналізу, проведеного Dernek і співавт., у пацієнтів, які отримували терапію озоном, раніше знижувалася виразність симптомів остеоартрозу в порівнянні з пацієнтами, які отримали збагачену тромбоцитами плазму крові.

Однак результати також свідчать про те, що застосування збагаченої тромбоцитами плазми крові, на відміну від озонотерапії, має довгостроковий ефект. Результати іншого аналізу, проведеного Gaballa і співавт., показали, що, незважаючи на зниження значень WOMAC через 1 місяць після введення озону в порівнянній з збагаченої тромбоцитами плазмою крові обсязі, вже на 3 місяці спостереження у пацієнтів, які отримали озонотерапію, значення WOMAC підвищилися. Хоча результати, отримані Gaballa і співавт., так чи інакше можна порівняти з результатами цього рандомізованого дослідження, але в першому випадку було виявлено, що застосування збагаченої тромбоцитами плазми крові має набагато більш тривалий ефект.

На підставі даних, отриманих з наукової літератури, можна зробити висновок, що застосування озону може стимулювати вироблення активних форм кисню в осередках запалення. А це, в свою чергу, може інактивувати протеолітичні ферменти і знижувати продукцію прозапальних цитокінів, тим самим полегшуючи симптоми захворювання. Але протягом короткого періоду часу розчинений озон може виводитися з синовіальної рідини, що призводить до зниження ефективності терапії. Таким чином, є підстави вважати, що застосування озону в вигляді багаторазових ін'єкцій може бути ефективним і його варто додати до інших методів лікування.

За результатами даного дослідження, через 3 місяці після ін'єкції у пацієнтів, які отримували ін'єкції збагаченої тромбоцитами плазми крові, гіалуронової кислоти і збагаченої факторами росту плазми крові, спостерігалися кращі результати в порівнянні з пацієнтами, які пройшли лікування озоном. Відмінності між групами застосування збагаченої факторами росту плазми крові, гіалуронової кислоти і збагаченої тромбоцитами плазми крові, не були оцінені як статистично значущі. Аналогічним чином, результати дослідження Raeissadat і співавт. свідчать про те, що через 2 і 6 місяців ефективність застосування гіалуронової кислоти і збагаченої факторами росту плазми крові можна було порівняти і значних відмінностей між групами не спостерігалося.

Згідно з результатами аналізу, проведеного Duymus і співавт., через 1 місяць після ін'єкції ефективність застосування гіалуронової кислоти, збагаченої тромбоцитами плазми крові і озону була схожа. Однак результати спостережень через 6 місяців після ін'єкцій вказують на переважаючу ефективність збагаченої тромбоцитами плазми крові і гіалуронової кислоти в порівнянні з озоном. В ході іншого дослідження, проведеного Raeissadat і співавт. в 2018 р у 174 пацієнтів з остеоартрозом, через 6 місяців після ін'єкції не було виявлено статистично значущих відмінностей в ефективності застосування озону і гіалуронової кислоти.

У цьому дослідженні через 12 місяців після ін'єкції в учасників, які отримали збагачену факторами росту плазму крові і збагачену тромбоцитами плазму крові, спостерігалося значне поліпшення результатів у порівнянні з учасниками, які отримали озон або гіалуронову кислоту. Результати аналізу, проведеного Duymus і співавт., свідчать про статистично значуще поліпшення результатів через 12 місяців у учасників, які отримали збагачену тромбоцитами плазму крові, в порівнянні з учасниками, які отримали озон або гіалуронову кислоту.

Через 12 місяців після ін'єкції збагаченої тромбоцитами плазми крові відзначався більш помітний ефект у порівнянні з ін'єкцією гіалуронової кислоти. Результати метааналізу, проведеного Wen-Li-Dai в 2016 р, підтвердили переважну ефективність збагаченої тромбоцитами плазми крові в порівнянні з гіалуроновою кислотою через 12 місяців спостереження. Розбіжності між результатами можуть бути обумовлені відмінностями в розмірі вибірки або використовуваної методології. Було доведено, що при остеоартрозі відбувається порушення вироблення гіалуронової кислоти. Хоча введення екзогенної гіалуронової кислоти може полегшити симптоми і відновити порушені функції, дана процедура не дозволяє усунути запалення колінного суглоба, викликане остеоартрозом.

Згодом після ін'єкції екзогенна гіалуронова кислота руйнується в місці запалення, і симптоми повертаються. Було доведено, що збагачена факторами росту плазма крові і збагачена тромбоцитами плазма крові можуть сприяти утворенню хрящової тканини, регулювати мікросередовище суглоба, клітинний склад і проліферацію клітин, а також впливати на експресію ряду значущих медіаторів запалення в суглобі. Таким чином, ефект даної терапії може зберігатися протягом більш тривалого періоду часу в порівнянні з терапією гіалуроновою кислотою або озонотерапією.

Результати інших досліджень свідчать про порівнянну ефективність збагаченої тромбоцитами плазми крові і збагаченої факторами росту плазми крові через 12 місяців спостереження. Результати проведеного в 2012 р дослідження Filardo і співавт. показали відсутність значних відмінностей результатів у пацієнтів з остеоартрозом, які отримали 3 ін'єкції збагаченої факторами росту плазми крові, і пацієнтів, які отримали 3 ін'єкції збагаченої тромбоцитами плазми крові (в обох випадках з інтервалом в 3 тижні), щодо відновлення функцій та зменшення болю через 2, 6 і 12 місяців спостереження, а також ефективність обох варіантів терапії щодо зниження виразності симптомів.

При порівнянні результатів різних досліджень необхідно враховувати ряд факторів. Причинами відмінності результатів можуть бути розходження в використовуваних препаратах збагаченої тромбоцитами плазми крові відносно чистоти (наявність і концентрація лейкоцитів і тромбоцитів), дози тромбоцитів (концентрація і обсяг) і ефективності препарату з урахуванням якості використовуваного експрес-тесту і використання / невикористання активатора.

Використання різних концентрацій і методологій приготування може призвести до різниці препаратів, незважаючи на їх схожу назву, а це, в свою чергу, - до різних результатів лікування. При застосуванні гіалуронової кислоти до різних результатів можуть привести відмінності в молекулярній масі, обсязі, концентрації, структурі (сітчаста або лінійна) і походженні (методом ферментації або тваринного походження).

При застосування озону до різних терапевтичних ефектів можуть призвести відмінності в концентраціях і обсязі, а також відмінності в кількості ін'єкцій і часових інтервалах між ними. У ряді досліджень оцінювали результати одноразового і багаторазового введення озону з інтервалом від 1 тижня до 3 або 4 тижнів. Як можна відзначити за результатами різних досліджень, стандартний підхід щодо кількості та частоти проведення ін'єкцій відсутній. З урахуванням наявного досвіду застосування препаратів на основі плазми і для усунення диспропорції між групами лікування, для груп застосування збагаченої тромбоцитами плазми крові і збагаченої факторами росту плазми крові був обраний режим з проведенням 2 ін'єкцій з інтервалом 3 тижні, а для груп застосування озону і гіалуронової кислоти був обраний режим з проведенням 3 ін'єкцій щотижня.

Іншими причинами розбіжності результатів можуть бути відмінності протоколів реабілітації після проведення ін'єкцій, а також відмінності методів оцінки відповіді на терапію. Крім того, значний вплив на результати дослідження чинять ступінь тяжкості остеоартрозу, демографічні відмінності (вік або стать) і активність захворювання.