Застосування добавок із вітаміном D3 під час вагітності: вплив на ризик розвитку аутизму та СДУГ у дітей

Більш високий вміст 25(OH)D у матерів до втручання був пов'язаний зі зниженням ризику розвитку аутизму, виразності аутистичних симптомів та мінімізацією ймовірності встановлення діагнозу СДУГ. При цьому застосування вітаміну D3 у високих дозах під час вагітності мало значний вплив на ризик появи аутизму або СДУГ у дітей.

У результаті розвитку у плода відбувається стрімке зростання мозку. Вплив різних факторів навколишнього середовища в цей важливий період може мати довгострокові наслідки та впливати на ризик появи поширених порушень нервово-психічного розвитку, таких як аутизм та синдром дефіциту уваги та гіперактивності (СДУГ) у довгостроковій перспективі. Згідно з наявними оцінками, поширеність нестачі вітаміну D серед вагітних перевищує 50% у всьому світі. Результати досліджень на тваринах вказують, що вітамін D може впливати на такі процеси, як модуляція нейротрансмісії та забезпечення нейропротекції, і це свідчить про його важливість для головного мозку, що розвивається.

Враховуючи, що у кровотік плоду вітамін D надходить від матері через плаценту, дефіцит цього вітаміну у матері може впливати на розвиток головного мозку плода. У проведених раніше спостережних дослідженнях було встановлено зв'язок між нестачею вітаміну D у матерів під час вагітності та підвищенням ризику розвитку СДУГ та аутизму у їхніх дітей. Наявні дані з цього питання непереконливі, але на висновки могли вплинути такі потенційні чинники, як сезонність, спосіб життя і характер харчування жінок. Крім того, в деяких дослідженнях було встановлено, що низький вміст вітаміну D під час вагітності пов'язаний з появою більш виражених рис та симптомів, пов'язаних з аутизмом та СДУГ, у дітей, тоді як у рамках інших досліджень було зроблено протилежні висновки.

ОБГРУНТУВАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

Рандомізованих клінічних досліджень (РКД) щодо оцінки впливу застосування добавок з вітаміном D під час вагітності на появу порушень нервово-психічного розвитку у дітей раніше не проводилося.

МЕТА

Дане РКД було проведено з метою порівняльної оцінки ефектів застосування добавок з вітаміном D3 у високих та стандартних дозах у третьому триместрі вагітності. У цьому дослідженні, проведеному в рамках Копенгагенського проекту з вивчення нервово-психічного розвитку (COPSYCH), оцінювали ризик появи аутизму та СДУГ у дітей та виразність відповідних симптомів до 10-річного віку.

Кінцеві точки дослідження

Основною кінцевою точкою був вплив прийому добавок з вітаміном D3 під час вагітності на ризик розвитку аутизму та СДУГ.

Кінцеві точки

Вихідний рівень: статистично значущих відмінностей між групами на вихідному рівні не виявлено.

Результати дослідження

• З 591 дитини, обстеженої у віці 10 років, у рамках оцінки порушень з боку психіки у 16 (2,7 %) було діагностовано аутизм, а у 65 (11,0 %) — СДУГ.
• З них 496 дітей брали участь у дослідженні прийому добавок з вітаміном D3 (246 отримували вітамін у високій дозі, а 250 – у стандартній дозі). З цих дітей у 12 (2,4%) було діагностовано аутизм, а у 58 (11,7%) – СДУГ.
• Вищий вміст вітаміну D у матерів до втручання був пов'язаний зі зниженням ймовірності розвитку аутизму (відношення шансів (OR) на 10 нмоль/л: 0,76, 95 % довірчий інтервал (ДІ): 0,59–0,97, p = 0,034), ризику встановлення діагнозу СДУГ (OR на 10 нмоль/л: 0,88, 95 % ДІ: 0,78–0,99, p = 0,033) та виразності аутистичних симптомів (β на 10 нмоль/л: -0,03; 95% ДІ: -0,05-0,00, p = 0,024).
• Застосування вітаміну D3 у високій дозі не корелювало з ризиком розвитку аутизму або СДУГ.

Дефіцит вітаміну D під час вагітності пов'язаний із ризиком розвитку аутизму та СДУГ. Це дослідження було частиною проекту COPSYCH, до якого включили когорту учасників з дослідження COPSAC2010, що була популяційною вибіркою з 700 загалом здорових пар мати-дитина, набраних на 24-му тижні вагітності. В рамках дослідження вивчали ефект застосування вітаміну D3 у високій (2800 МО/добу) та стандартній дозі (400 МО/добу) з 24-го тижня вагітності до закінчення одного тижня після пологів. Аутизм та СДУГ, а також виразність відповідних симптомів діагностували з використанням Діагностичної шкали оцінки афективних розладів та шизофренії у дітей шкільного віку – версії для оцінки актуальної патології та патології протягом життя (K-SADS-PL) у віці 10 років.

Захисного ефекту з погляду виразності симптомів та ризику розвитку СДВГ чи аутизму не спостерігалося. Тим не менш, більш високий вміст 25-гідроксивітаміну D (25(OH)D) у матерів до втручання корелював зі зниженням ризику розвитку аутизму, виразності аутистичних симптомів та ймовірності появи СДУГ. Дане дослідження було проведено для усунення наявних прогалин, виявлених у спостережних дослідженнях, в яких вивчали зв'язок між вмістом 25(OH)D у сироватці крові матерів під час вагітності та ризиком розвитку аутизму та СДУГ у їхніх дітей. Дизайн РКД дозволив неупереджено вивчити вплив застосування вітаміну D3 на критично важливому етапі (тобто на пізніх термінах) вагітності, коли відбувається стрімке зростання головного мозку та розвиток нейронів.

Це має особливе значення з огляду на можливість впливу численних факторів способу життя на вміст вітаміну D у сироватці крові. Більше того, це дослідження було засноване на даних комплексної клінічної оцінки, що лікарями та медсестрами, що постійно підвищували кваліфікацію, в дослідному центрі COPSAC, а не на даних, що повідомляються батьками або отриманих з реєстрів, використання яких пов'язане з більш високим ризиком виникнення систематичних помилок. Нарешті, постійне спостереження та докладніше вивчення характеристик когорти з дослідження COPSAC2010 з часом дозволило визначити ефекти 25(OH)D у сироватці крові, починаючи з внутрішньоутробного періоду до дитячого віку з урахуванням потенційних факторів, що втручаються в результат.

Дослідники дійшли висновку, що, незалежно від втручання, але з урахуванням потенційного впливу факторів способу життя, більш високий вміст 25(OH)D у матерів до втручання був пов'язаний зі зниженням ймовірності розвитку СДУГ та аутизму. Крім того, за результатами клінічної оцінки було відзначено нижчу виразність симптомів аутизму (але не СДУГ). Однак при аналізі аутистичних рис, про які повідомляли батьки, зв'язок із виразністю симптомів аутизму не досяг рівня статистичної значущості. У попередніх дослідженнях також було встановлено зв'язок між вищим вмістом 25(OH)D у сироватці крові у матерів під час вагітності та нижчим ризиком діагностування СДУГ та аутизму. Результати дослідження Generation R, засновані на даних когорти, що включає 2866 пар мати-дитина, вказують, що більш високий вміст 25(OH)D у матерів під час вагітності пов'язаний з нижчою виразністю аутистичних рис за повідомленням батьків.

У дослідженні типу випадок - контроль, що проводилося на вибірці меншого розміру, більш високий вміст 25(OH)D під час вагітності був пов'язаний з меншою кількістю аутистичних симптомів згідно з оцінкою медичного персоналу з використанням рейтингової шкали аутизму у дітей (CARS). Однак у великому дослідженні вікової когорти зв'язку між вмістом 25(OH)D під час вагітності та подальшою появою симптомів СДУГ за повідомленням батьків виявлено не було. Прийом вітаміну D3 у високих дозах матерями під час вагітності не забезпечував захист дітей від розвитку аутизму та СДУГ або більш виражених симптомів цих захворювань. Вплив застосування вітаміну D під час вагітності на ризик розвитку аутизму чи СДУГ раніше в рамках РКД не вивчався.

За результатами проспективного аналізу, проведеного в 2016 році, частота розвитку аутизму у другої дитини – брата чи сестри дитини з таким діагнозом – знижувалася з 20% до 5%, якщо під час вагітності матері отримували добавки з вітаміном D. Ці матері приймали вітамін D3 в дозі 5000 МО щодня, на відміну від жінок, включених до цього дослідження, які отримували зазначений вітамін у дозі 2800 МО/добу. Спостережувану невідповідність результатів можна певною мірою пояснити нижчою дозою вітаміну D3 у цьому РКД. У матерів із вмістом 25(OH)D у сироватці крові ≥75 нмоль/л на ранніх термінах вагітності застосування вітаміну D3 у високих дозах, мабуть, дозволяло знизити ризик розвитку аутизму. Це вказує на можливу значущість вищого вмісту 25(OH)D на ранніх термінах вагітності для розвитку головного мозку плода.

Спостереження узгоджується з результатами великого реєстрового дослідження, які вказують на наявність зв'язку між нижчим вмістом 25(OH)D у сироватці крові матерів у першому та на початку другого триместру вагітності та підвищенням ризику встановлення діагнозу аутизм. Крім того, ранні терміни вагітності вважаються дуже важливими, оскільки саме на ембріональній стадії розвитку відбувається формування основних елементів нервової системи. Таким чином, цілком ймовірно, що застосування вітаміну D3 у цьому дослідженні було розпочато надто пізно або доза цього вітаміну була недостатньою для отримання відповідного ефекту у матерів із дефіцитом вітаміну D при рандомізації. Було проведено аналіз порогових значень вмісту 25(OH)D у сироватці крові матерів до втручання, при яких забезпечувався вплив прийому вітаміну D3 на виразність аутистичних симптомів.

Отримана в рамках аналізу U-подібна крива залежності свідчила про захисний ефект застосування вітаміну D3 у матерів, у яких вміст вітаміну D до втручання був у діапазоні приблизно від 55 до 110 нмоль/л. Крім того, раніше була описана U-подібна залежність між вмістом вітаміну D та здоров'ям кісток, а також сенсибілізацією до аероалергенів. Також у рамках дослідження типу «випадок — контроль» повідомлялося про більш високий ризик розвитку шизофренії у дітей з низьким або високим вмістом 25(OH)D, виміряним у зразках сухої крові новонароджених. При проведенні майбутніх досліджень вітаміну D та аутизму слід брати до уваги можливе існування нелінійних зв'язків. У двох раніше проведених дослідженнях були виявлені статеві відмінності з погляду зв'язку між вмістом вітаміну D у ранньому віці та розвитком аутизму. В одному дослідженні було виявлено захисний ефект при вищому вмісті вітаміну D тільки у новонароджених дівчаток. В іншому дослідженні захисний ефект спостерігався при вищому вмісті вітаміну D під час вагітності у хлопчиків та протилежний ефект у дівчаток.

У цьому дослідженні зв'язку між статтю та проведеним втручанням як щодо аутизму, так і щодо СДУГ виявлено не було. Передбачуваний захисний ефект від розвитку аутизму, пов'язаний із застосуванням вітаміну D3 у матерів із вмістом 25(OH)D 75 нмоль/л або вище на ранніх термінах вагітності, а також наявність зв'язку між вищим вмістом 25(OH)D у сироватці крові матерів час вагітності та меншою виразністю аутистичних симптомів у дітей із використанням шкали оцінки соціальних реакцій другого перегляду (SRS-2) за повідомленнями батьків довести не вдалося. Оцінка за шкалою SRS-2, на яку впливають фактори, не пов'язані з аутизмом, такі як проблеми розвитку та поведінки, може вказувати на загальні порушення у дитини, а не на виразність основних аутистичних характеристик.

Таким чином, порівняно з висновком практикуючих лікарів, оцінка за шкалою SRS-2 може бути менш специфічним показником виразності аутистичних рис. Зв'язку між вмістом 25(OH)D у сироватці крові матерів після втручання або у сироватці крові дітей віком 6 місяців та 6 років та ризиком розвитку аутизму чи СДУГ виявлено не було. Це суперечить результатам нещодавно проведеного метааналізу, які свідчать про нижчий вміст 25(OH)D у сироватці крові у дітей та підлітків з аутизмом. Проте слід врахувати, що до цього аналізу було включено дослідження типу «випадок — контроль», котрим притаманний ризик появи систематичних помилок, що пов’язані з неврахованими чинниками життя. Ці фактори, наприклад вибірковий раціон харчування, недостатнє перебування на відкритому повітрі та прийом препаратів, що впливають на вміст 25(OH)D, можуть не істотно впливати на інші показники у дітей. Результати іншого метааналізу, проведеного у 2018 році, вказували на наявність зв'язку між низьким вмістом 25(OH)D у дітей та ризиком розвитку СДУГ, однак у дослідженні з менделівською рандомізацією доказів причинно-наслідкового зв'язку отримано не було.