Систематичний огляд та метааналіз щодо оцінки ефекту агресивної гідратації за допомогою лактованого розчину Рінгера у профілактиці панкреатиту після ЕРХПГ

Розвитку панкреатиту після ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографії (ЕРХПГ) можна запобігти за допомогою периопераційної гідратації лактованим розчином Рінгера (ЛРР).

На тлі активного розвитку ендоскопічних технологій ЕРХПГ стали застосовувати як стандартний мінімально інвазивний метод діагностики та лікування захворювань підшлункової залози та жовчовивідних шляхів. ЕРХПГ широко використовується у медичній практиці. Дана процедура передбачає введення ендоскопа в нижню частину дванадцятипалої кишки з подальшим введенням контрастної речовини в біліопанкреатичну протоку. Незважаючи на те, що ЕРХПГ вважається безпечною, вона здатна викликати значні ускладнення при ендоскопічній хірургії. Найбільш часто реєструється таке ускладнення ЕРХПГ як панкреатит внаслідок мікробних, хімічних, механічних, ферментативних, термічних або гідростатичних ушкоджень підшлункової залози. Пошкодження ампули або протоки може бути результатом тривалого хірургічного втручання з метою видалення сосочкового отвору, катетеризації жовчних протоків і повторної катетеризації. Термічна травма може бути викликана впливом струму електроножа, який використовується при проведенні сфінктеротомії (підшлункової залози або жовчовивідних шляхів), ендоскопічної папіллектомії або видаленні пухлини в ампулі Фатера. Як видається, набряк сосочків, що виникає в результаті механічної або термічної травми, перешкоджає відтоку секрету підшлункової залози, викликаючи панкреатит. Контрастні речовини, спричиняючи хімічне пошкодження, також можуть сприяти розвитку панкреатиту після ЕРХПГ. Однак однозначних даних, що підтверджують це припущення, на сьогоднішній день не отримано.

Клінічні симптоми, пов'язані з панкреатитом, зберігаються протягом 24 годин після ЕРХПГ. Також спостерігається підвищення рівня сироваткової амілази (у 3 рази перевищує верхню межу норми). Якщо після ЕРХПГ спостерігається лише підвищення рівня амілази без будь-яких клінічних проявів панкреатиту, цей феномен також відомий як гіперамілаземія після ЕРХПГ. Численні фактори, у тому числі пов'язані з процедурою, пацієнтом та ендоскопістом, підвищують ризик розвитку панкреатиту після ЕРХПГ. Таким чином, при застосуванні хімічного та процедурного методу профілактики панкреатиту після ЕРХПГ необхідно враховувати всі ці фактори.

Більшість ускладнень мають легкий або середній ступінь тяжкості і лише в деяких випадках бувають серйозними і можуть призвести до смерті. У клінічних дослідженнях профілактика панкреатиту після ЕРХПГ є важливим аспектом. Ризик розвитку панкреатиту після ЕРХПГ у пацієнтів у групах з високим та низьким ризиком становив понад 16% та 5% відповідно. Для зниження ризику лікарям слід вибирати пацієнтів, які відповідають критеріям включення, намагатися використовувати ЕРХПГ виключно як терапевтичну процедуру, застосовувати ефективні методи та розглянути можливість застосування активної гідратації, введення індометацину ректально або встановлення панкреатичного стенту.

Для подальшої оцінки того, яка група пацієнтів отримує користь від терапії індометацином для ректального введення, потрібне проведення великих рандомізованих контрольованих досліджень (РКД). Крім того, необхідно оцінити ефект стентування протоків підшлункової залози у пацієнтів із низьким ризиком. Хоча проведено численні дослідження щодо вивчення застосування препаратів для профілактики розвитку панкреатиту після ЕРХПГ, їх результати суперечливі. У медичній практиці немає стандартної схеми лікарської профілактики розвитку панкреатиту після ЕРХПГ. Критеріями кращого профілактичного засобу є ефективність, доступність, менша кількість небажаних явищ, оптимальне співвідношення ціни – користі та зручність застосування.

В даний час для профілактики панкреатиту після ЕРХПГ рекомендується використовувати методику катетеризації за провідником та терапію нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП). Однак, згідно з результатами систематичного огляду, імплантація захисного стенту протоки підшлункової залози може бути показана тільки особам, які страждають на помірний, але не важкий панкреатит після ЕРХПГ. В останні роки все більше уваги приділяється інфузійній терапії, яка є важливою частиною раннього лікування гострого панкреатиту. Вона дозволяє звести до мінімуму ризик розвитку гіповолемічного шоку, який зазвичай пов'язаний із гострим панкреатитом, покращити перфузію мікросудин підшлункової залози і, отже, покращити прогноз пацієнтів.

ОБГРУНТУВАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

Оптимальний час, ефекти та обсяг рідинної терапії при клінічному гострому панкреатиті не визначені. Зважаючи на деякі протипоказання, для визначення профілактичної дії ЛРР на розвиток панкреатиту після ЕРХПГ потрібно проведення дослідження з більшою вибіркою. У зв'язку з цим було проведено це дослідження.

МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ

Мета цього систематичного огляду та метааналізу полягала в оцінці того, чи дозволяє агресивна гідратація за допомогою ЛРР звести до мінімуму частоту розвитку панкреатиту після ЕРХПГ.

Пошук літератури

Розширений пошук відповідних статей, опублікованих до квітня 2019 р., проводили у базі даних Кокрейнівської бібліотеки, а також у базах даних Scopus, PubMed, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Web of Science, WanFang Data, Embase та CQVIP. Також вивчали бібліографічні списки статей, огляди та метааналізи.

Критерії включення

Дослідження включали в даний огляд відповідно до таких критеріїв:

• рандомізовані клінічні дослідження (РКД) у дорослих, яким проводили ЕРХПГ за будь-якими показаннями;
• РКД з вивчення ефективності агресивної гідратації за допомогою ЛРР у порівнянні зі стандартною гідратацією у профілактиці панкреатиту після ЕРХПГ;
• діагноз панкреатиту після ЕРХПГ був встановлений на підставі таких єдиних критеріїв: 3-кратне перевищення верхньої межі норми рівня сироваткової амілази через 24 години після процедури та наявність тривалого панкреатитоподібного болю в животі;
• основна кінцева точка включала визначення частоти розвитку панкреатиту після ЕРХПГ, а додаткова кінцева точка – визначення частоти розвитку гіперамілаземії та побічних ефектів.

Критерії виключення

Дослідження виключали у таких випадках:

• дослідження було нерандомізованим;
• у разі дублювання публікації;
• в дослідження були включені пацієнти з ЕРХПГ в анамнезі та була використана комбінація інших методів профілактики панкреатиту (НПЗЗ та стентування протоки підшлункової залози).

Відбір досліджень та вилучення даних

Два дослідники провели скринінг за блок-схемою відбору публікацій та виконали збір даних. Використовували такі критерії збору даних: розмір вибірки, критерії діагностики панкреатиту після ЕРХПГ, основний автор, рік публікації, тип втручання, частота панкреатиту після ЕРХПГ, частота розвитку гіперамілаземії та частота розвитку побічних ефектів у кожному дослідженні.

Дані та статистичний аналіз

Метааналіз проводили за допомогою програмного забезпечення Review Manager 5.3 і Stata 12.0. Статистичний зв'язок між проведенням інфузійної терапії та розвитком панкреатиту після ЕРХПГ, а також неоднорідність досліджень визначали з використанням 95 % довірчих інтервалів (ДІ) та узагальненого відношення шансів (ВШ). Ці показники також застосовували для побудови стовпчикового графіка.

Для кількісної оцінки неоднорідності (в діапазоні від 0 до 100%) використовували Q-критерій Кокрана на підставі критерію хі-квадрат та індекс I2. При виявленні неоднорідності замість моделі з фіксованими ефектами використовували модель випадкових ефектів.

Крім того, було проаналізовано фактори, що впливають на неоднорідність. Для перевірки надійності результатів загальної оцінки застосовували аналіз чутливості. Систематичну помилку публікації оцінювали за допомогою лійкоподібної діаграми. За наявності неоднорідності проводили аналіз за підгрупами.

Оцінка ризику систематичних помилок та оцінка якості

Оцінку якості методології досліджень проводили відповідно до рекомендацій Кокрейнівського керівництва з підготовки систематичних оглядів. Для проведення всебічної оцінки даних у рамках цього метааналізу та розробки клінічних рекомендацій якість доказів визначали за допомогою програмного забезпечення GRADE pro. До областей, які в рамках цього метааналізу розглядали як визначальні ризики систематичної помилки, належали неповнота інформації для оцінки результатів, приховування порядку розподілу пацієнтів, генерування послідовності, застосування сліпого методу для учасників, персоналу та оцінки результатів, вибіркове надання інформації та інші систематичні помилки.

Два дослідники визначали якість доказової бази за допомогою критеріїв системи розробки, оцінки та експертизи ступеня обґрунтованості клінічних рекомендацій (система GRADE). У разі розбіжностей у думках рішення приймали на підставі результатів обговорення або шляхом консультації із стороннім дослідником. Як доказовість даних виділяють 4 ступені: дуже низьку, низьку, помірну або високу.

Кінцеві точки дослідження

• Як основну кінцеву точку розглядали частоту розвитку панкреатиту після ЕРХПГ.

• Додаткові кінцеві точки включали частоту розвитку гіперамілаземії, небажаних явищ та болю у животі.

Результати

Характеристики досліджень та учасників:

• До цього огляду було включено 10 РКД. П'ять із десяти РКД були опубліковані як повнотекстові статті, 4 РКД - як анотації, а 1 дослідження було доступне на сайті Clinicaltrials.gov.
• Між групами не було виявлено статистично значущих відмінностей у причинах обструкції, часу проведення процедури, дослідженнях із застосуванням методу катетеризації, кількості операторів у кожному дослідженні, проведенні ненавмисної катетеризації або контрастуванні протоки підшлункової залози.

Якість досліджень

• У 6 з 10 РКД були представлені докладні дані про генерацію послідовності розподілу.
• У 4 дослідженнях не було представлено повних даних про спосіб генерації послідовності розподілу.
• У 5 дослідженнях інформація про приховування процесу розподілу пацієнтів у групи лікування була недостатньою, а в інших 5 дослідженнях було включено докладний опис цього процесу.
• Загалом 4 дослідження були простими сліпими дослідженнями, і 4 дослідження – подвійними сліпими дослідженнями.

Вплив втручання на кінцеву точку

• Застосування агресивної гідратації дозволило знизити частоту розвитку панкреатиту (відношення шансів (ВШ) – 0,40) та гіперамілаземії (ВШ – 0,48) після ЕРХПГ порівняно зі стандартною гідратацією.
• Крім того, було виявлено статистично значущу відмінність у частоті розвитку болю в животі (ВШ – 0,29) між режимами стандартної та агресивної гідратації.
• Відмінності в частоті розвитку небажаних явищ між режимами стандартної та агресивної гідратації були відсутні (ВШ – 0,93).
• Результати оцінки чутливості свідчать про те, що ні альтернативні заходи, ні статистичні моделі щодо неоднорідності не вплинули на висновки дослідження.

У цьому дослідженні було проаналізовано 10 РКД, у яких взяли участь 2 200 пацієнтів. Встановлено, що у пацієнтів, які отримували агресивну гідратацію за допомогою ЛРР під час або після ЕРХПГ, ризик розвитку панкреатиту після ЕРХПГ був нижчим, ніж у пацієнтів, які отримували стандартну гідратацію. Крім того, при застосуванні агресивної гідратації частота розвитку гіперамілаземії та болю в животі після ЕРХПГ була нижчою. Статистично значущих відмінностей у тривалості госпіталізації та частоті розвитку небажаних явищ між обома групами не зареєстровано. Однак у дослідженнях, включених у цей метааналіз, використовували лише ЛРР. Отже, зроблені висновки не можуть бути застосовані до іншого розчину. Крім того, може мати значення загальне дозування розчину, який використовується для інфузійної терапії.

Було виявлено, що у різних РКД дозування ЛРР під час проведення периопераційної інфузії різняться. Таким чином, була виконана оцінка доз інфузійного розчину під час ЕРХПГ та через 8 годин після ЕРХПГ для пацієнта з масою тіла 75 кг, якому проводили ЕРХПГ протягом 1 години. У цьому дослідженні початок інфузійної терапії відіграє важливу роль у впливі на розвиток панкреатиту після ЕРХПГ. Для профілактики панкреатиту після ЕРХПГ пропонується використовувати агресивну гідратацію за допомогою ЛРР. Отримані результати були схожі на результати двох попередніх опублікованих метааналізів.

У цей метааналіз були включені більші дослідження, висновки стали достовірнішими, а доказовість даних значно підвищилася. Результати нового метааналізу, опубліковані в журналі Pancreatology, сприяли аналогічному висновку. Оскільки тип та обсяг розчину, а також час проведення агресивної інфузійної терапії можуть впливати на результат, було проведено оцінку за підгрупами. Наголошувалося, що застосування активної інфузії ЛРР під час ЕРХПГ значно знижувало частоту розвитку панкреатиту після ЕРХПГ.

Використання ефективної агресивної інфузійної терапії здатне усунути запалення у підшлунковій залозі за рахунок підтримки мікроциркуляції. У пацієнтів, які перенесли ЕРХПГ, відносне зневоднення може погіршити порушення мікроциркуляції. Непрямим підтвердженням цієї теорії є той факт, що передопераційне підвищення рівня азоту сечовини крові як оцінка стану гідратації пов'язане з розвитком панкреатиту після ЕРХПГ. Раннє проведення масивної інфузії може дозволити своєчасно відновити кровообіг, запобігти недостатності кровообігу, спричиненому прийомом води натще перед ЕРХПГ, забезпечуючи тим самим перфузію крові в підшлунковій залозі.

Це, в свою чергу, знижує виразність гіпоксії та ішемії підшлункової залози, попереджує потрапляння іонів кальцію в клітини підшлункової залози, зводить до мінімуму порушення функції клітин підшлункової залози та активацію ферментів підшлункової залози, а також порушує каскад прозапальних реакцій в судинному руслі. Ефекти в тканині залози дозволяють знизити рівень сироваткової амілази та частоту розвитку панкреатиту після ЕРХПГ. Порівняно із звичайним фізіологічним розчином ЛРР може звести до мінімуму розвиток метаболічного ацидозу та синдрому системної запальної реакції. ЛРР може викликати протиалергічні реакції. Раніше профілактика розвитку панкреатиту після ЕРХПГ була зосереджена переважно на застосуванні НПЗП та імплантації стентів в протоки підшлункової залози.

В останні кілька років більше уваги приділяється профілактиці розвитку панкреатиту після ЕРХПГ за допомогою ЛРР у периопераційному періоді. У цьому дослідженні переважно обговорюється вплив профілактичного застосування ЛРР на розвиток панкреатиту після ЕРХПГ. Інфузія ЛРР є економічним, доступним, зручним та безпечним способом профілактики розвитку панкреатиту після ЕРХПГ, який можна використовувати як додатковий засіб, принаймні, у клінічній практиці.