Оцінка аналгетичної ефективності кеторолаку для введення внутрішньовенно при гострому післяопераційному болю у дорослих

Внутрішньовенне введення кеторолаку статистично значуще знижує інтенсивність післяопераційного болю у дорослих.

Післяопераційний біль часто виникає протягом 6 годин після хірургічного втручання, триває недовго, але негативно впливає на самопочуття пацієнтів. Гострий післяопераційний біль, не усунений своєчасно, може серйозно вплинути на клінічний результат: він є постійним фактором ризику розвитку персистуючого або хронічного післяопераційного болю. Для полегшення болю зазвичай використовують нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Ці препарати пригнічують синтез простагландинів – речовин, які є модуляторами больової чутливості та запалення в організмі. Істотна користь застосування НПЗП полягає в тому, що вони здатні знизити потребу в більш сильнодіючих анальгетиках, включаючи опіоїди.

Опіоїди також є широко використовуваними анальгетиками, однак вони можуть призвести до розвитку небажаних явищ, таких як алергічні реакції, нудота, блювання, проблеми з диханням та запор. Більше того, застосування великої кількості опіоїдів може спричинити лікарську залежність. Довгострокове застосування нестероїдних протизапальних засобів також здатне призвести до розвитку небажаних явищ, таких як потенційні порушення функцій травної системи та нирок, а також кровотечі у місці операційної рани. Таким чином, дуже важливо зважити ризики та користь нестероїдних протизапальних засобів перед тим, як застосовувати ці препарати для невідкладного усунення болю після операції.

Серед НПЗП кеторолак широко відомий своєю потужною аналгетичною дією та протизапальним ефектом. Препарат продемонстрував ефективність при купіруванні помірного та сильного болю, що виникає після різних операцій, включаючи операції на органах вуха, горла та носа, опорно-рухового апарату та черевної порожнини. Згідно з результатами проведеного пошуку літератури, кеторолак ефективний і добре переноситься, на що вказує зниження оцінок за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) після операції. Препарат можна вводити у вигляді ін'єкції, що є кращим методом введення для пацієнтів, які не можуть приймати препарат внутрішньо або мають труднощі з ковтанням.

ОБГРУНТУВАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

Число досліджень з оцінки користі та ризиків застосування кеторолаку з метою зниження інтенсивності короткочасного болю після хірургічних операцій дуже обмежене. У зв'язку з цим було проведено це дослідження.

МЕТА

Метою цього систематичного огляду було вивчення аналгетичної ефективності та побічних ефектів застосування одноразової дози кеторолаку порівняно з плацебо або активним препаратом порівняння для усунення помірного та сильного післяопераційного болю у дорослих пацієнтів.

Пошук літератури

20 квітня 2020 р. пошук досліджень без обмежень мови публікацій був проведений за такими базами даних, як Embase, CENTRAL, LILACS та MEDLINE. З метою пошуку додаткових досліджень також було вивчено бібліографічні списки та реєстри клінічних досліджень з відібраних статей.

Критерії включення

Дослідження включали в цей систематичний огляд відповідно до таких критеріїв:

• рандомізовані подвійні сліпі дослідження;
• застосування одноразової дози кеторолаку внутрішньовенно після хірургічного втручання та контроль з використанням плацебо (імітація лікування); або
• використання іншого активного препарату для усунення гострого післяопераційного болю у дорослих (старше 18 років) після будь-якого хірургічного втручання.

Вилучення та аналіз даних

Було проведено збір та аналіз даних про методологію, місця проведення, учасників, види втручання, контекст, кінцеві точки, результати, дослідників та публікації. Результати досліджень були оцінені та узагальнені. Усі докази були класифіковані з урахуванням методології та масштабу досліджень.

Оцінка ризику систематичних помилок та оцінка якості

Це дослідження було проведено з використанням стандартної методології відповідно до вимог Кокрейнівської співпраці. У ході аналізу в підгрупах дослідники планували окремо вивчити індивідуальні дози кеторолаку, що вводиться парентерально, а також результати з урахуванням типів проведеного хірургічного втручання. Оцінку ризику систематичних помилок здійснили з використанням методу оцінки систематичних помилок, а достовірність доказів оцінили з використанням системи оцінки, розробки та експертизи рекомендацій (GRADE).

Кінцеві точки дослідження

• Основною кінцевою точкою була кількість пацієнтів у кожній групі зі зниженням інтенсивності болю не менше ніж на 50 % протягом 4 та 6 годин.
• Додаткові кінцеві точки включали час до прийому препаратів резервної терапії та кількість пацієнтів, які приймали такі препарати; частоту скасування терапії у зв'язку з недостатньою ефективністю, розвитком побічних ефектів або з будь-якої іншої причини; кількість учасників, у яких спостерігалися будь-які небажані явища, серйозні небажані явища та небажані явища, спричинені застосуванням нестероїдних протизапальних засобів або опіоїдів.

Характеристики досліджень та учасників

• Загалом було проведено оцінку результатів 12 досліджень за участю 1905 пацієнтів після хірургічних операцій різних типів (опорно-рухового апарату, органів черевної порожнини та тазу, порожнини рота), під час яких від 17 до 83 пацієнтів у кожному дослідженні отримували кеторолак внутрішньовенно.
• Середній вік пацієнтів становив від 22,5 до 67,4 року.
• У більшості включених досліджень кеторолак вводили у дозі 30 мг. В одному дослідженні провели оцінку кеторолаку у дозі 15 мг, ще в одному – у дозі 60 мг.
• Під час досліджень вивчали методи усунення болю після хірургічних операцій на м'язах, органах тазу та черевної порожнини, у порожнині рота, на суглобах та кістках.

Якість досліджень

• У більшості розглянутих досліджень ризик систематичних помилок у деяких доменах залишився нез'ясованим, особливо при застосуванні сліпого методу та прихованні розподілу учасників за групами.
• У зв'язку з малим обсягом вибірки ризик систематичних помилок був високим.
• Рівень загальної достовірності доказів по кожній кінцевій точці, згідно з даними, змінювався від дуже низького до середнього. Причинами зниження рівня достовірності були розбіжність результатів, серйозні обмеження досліджень та неузгодженість результатів.

Вплив втручання на кінцеву точку:

1) Зниження інтенсивності болю

Статистично значуща кількість пацієнтів, які отримали кеторолак, повідомила про зниження інтенсивності болю на 50% і більше протягом 6 годин після хірургічного втручання, і це число було приблизно втричі вищим у порівнянні з пацієнтами, які отримали плацебо.

2) Потреба у препаратах резервної терапії

Потреба в препаратах резервної терапії була нижчою в групі кеторолаку в порівнянні з групами плацебо або інших нестероїдних протизапальних засобів, однак докази не були достатньо переконливими, щоб припустити, що після застосування кеторолаку лише невелика кількість пацієнтів потребує препаратів резервної терапії.

3) Небажані явища

Статистично значущих відмінностей щодо частоти серйозних небажаних явищ між групами кеторолаку та плацебо чи інших нестероїдних протизапальних засобів не спостерігалося.

Згідно з результатами цього дослідження, одноразова доза нестероїдного протизапального засобу кеторолаку внутрішньовенно забезпечувала ефективне купірування гострого післяопераційного болю у дорослих. Дані восьми досліджень (n = 658) з дуже низьким рівнем достовірності вказували на те, що після застосування кеторолаку кількість пацієнтів, які досягли зниження інтенсивності болю не менше ніж на 50% протягом 4 годин, статистично значуще збільшується в порівнянні з пацієнтами, які отримали плацебо. Однак, ці докази не дуже надійні (відносний ризик, ВР = 2,81). Число хворих, яких необхідно лікувати (ЧХНЛ) для досягнення сприятливого ефекту у одного додаткового пацієнта, становило 2,4. Дані 10 досліджень (n = 914) з низьким рівнем достовірності вказують на те, що після застосування кеторолаку кількість пацієнтів, які досягли зниження інтенсивності болю не менше ніж на 50% протягом 6 годин, статистично значуще вища порівняно з пацієнтами, які отримали плацебо (ВР = 3,26). ЧХНЛ становило 2,5.

Однак не спостерігалося  статистично значущих відмінностей у числі пацієнтів, які досягли зниження інтенсивності болю не менше ніж на 50% протягом як 4, так і 6 годин, між групами кеторолаку та інших нестероїдних протизапальних засобів (докази з низьким рівнем та середнім рівнем достовірності відповідно). Ефективність кеторолаку та парекоксибу порівнювали у чотирьох дослідженнях, а кеторолаку та диклофенаку – у двох дослідженнях. У чотирьох дослідженнях (n = 337) відносний ризик для періоду в 4 години становив 1,04, а в шести дослідженнях (N = 603) відносний ризик для періоду 6 годин становив 1,06.

Згідно з доказами середнього рівня достовірності, медіана часу до прийому препаратів резервної терапії склала 271 хвилину у пацієнтів, які отримали кеторолак, та 104 хвилини у пацієнтів, які отримали плацебо (6 досліджень, n = 633). Дані про кількість пацієнтів, які приймали препарати резервної терапії, були отримані в ході порівняння кеторолаку та плацебо у п'яти дослідженнях (n = 417). Ці дані мали дуже низький рівень достовірності. Відносний ризик становив 0,6, що свідчить про відсутність статистично значущих відмінностей між групами лікування.

Щодо часу до отримання препаратів резервної терапії, згідно з доказами з низьким рівнем достовірності з чотирьох досліджень (n = 427), у учасників, які отримали кеторолак, цей період був на 35 хвилин довше. Дані про кількість пацієнтів, які прийняли препарати резервної терапії, були отримані в ході порівняння кеторолаку та іншого НПЗП у трьох дослідженнях (n = 260). Ці дані мали дуже низький рівень достовірності. Відносний ризик становив 0,9, що вказує на незначну різницю між групами лікування.

Відповідно до доказів із середнім рівнем достовірності, застосування кеторолаку може незначно підвищувати сукупну частоту розвитку небажаних явищ порівняно з іншими нестероїдними протизапальними засобами (76 % порівняно з 68 %, 5 досліджень, 516 учасників, ЧХНЛ 12,5). Серйозні небажані явища траплялися рідко. Згідно з доказами з низьким рівнем достовірності з п'яти досліджень (n = 530), відмінності щодо частоти небажаних явищ між групами кеторолаку та іншого НПЗП були відсутні. Лише в одному із п'яти досліджень було зареєстровано одне серйозне небажане явище.

У порівнянні з плацебо у пацієнтів, які отримували кеторолак, спостерігалося незначне підвищення сукупної частоти небажаних явищ. Серйозні небажані явища були рідкісні. Згідно з доказами з низьким рівнем достовірності з восьми досліджень (n = 703), статистично значущі відмінності у частоті розвитку НЯ між групами застосування плацебо та кеторолаку були відсутні. Кеторолак та парекоксиб вивчали у чотирьох дослідженнях, а кеторолак та диклофенак – у двох дослідженнях.

Рівні достовірності та обсяг доказів для цілей використання кеторолаку в якості препарату для усунення післяопераційного болю варіюються від середнього до дуже низького в залежності від кінцевих точок оцінки безпеки та ефективності, а також препаратів порівняння. Відмінність серед пацієнтів, у яких інтенсивність болю знизилася наполовину і більше, між кеторолаком та іншими протизапальними препаратами була незначною або була відсутня. Як видається, частота розвитку небажаних побічних ефектів після застосування кеторолаку була трохи вищою порівняно з плацебо та іншими НПЗП. На підставі наявної інформації неможливо визначити, чи відрізняється частота розвитку серцево-судинних явищ, кровотеч із шлунково-кишкового тракту або в місці операційної рани або порушення функції нирок при внутрішньовенному введенні кеторолаку порівняно з іншими нестероїдними протизапальними засобами. Крім того, проведено недостатньо досліджень за участю пацієнтів після операцій на серці або судинах, або пацієнтів похилого віку, у яких може бути підвищений ризик розвитку небажаних явищ.

Незважаючи на це, результати проведеної роботи вказували на те, що введення кеторолаку здатне знизити інтенсивність короткочасного болю після хірургічної операції на 50% (наполовину) та більше порівняно з плацебо (імітація лікування). При цьому оцінка може бути змінена після проведення додаткових досліджень. Також потрібні надійніші докази того, що застосування препарату не призводить до розвитку тяжких побічних ефектів.