Систематичний огляд терапії оніхомікозу: тербінафін перорально – перша лінія; комбіновану терапію резервувати для другої лінії

Комбіновану терапію слід розглядати як варіант терапії другої лінії пацієнтів з оніхомікозом, які мають несприятливі прогностичні фактори або не відповідають на монотерапію.

У клінічній практиці оніхомікоз (ОМ) – це найбільш поширене захворювання нігтів, що викликається такими представниками грибкової мікрофлори, як дріжджові гриби, недерматофіти та дерматофіти. Клінічно ОМ характеризується піднігтьовим гіперкератозом, оніхолізисом та потовщенням нігтьової пластинки. Це призводить до суттєвих психосоціальних, естетичних та фізичних наслідків. Клінічне значення цього захворювання виходить за рамки косметичних проблем, часто призводячи до болю, проблем при ходьбі, виконанні повсякденних завдань та негативно впливаючи на загальну якість життя.

В даний час Управління з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA США) схвалило лікарські форми тербінафіну, гризеофульвіну та ітраконазолу для прийому внутрішньо, а також лікарські форми циклопіроксу, таваборолу та ефінаконазолу для зовнішнього застосування, для лікування ОМ. При лікуванні цього захворювання часто застосовують флуконазол для прийому внутрішньо поза зареєстрованими показаннями. Згідно з результатами систематичного огляду та метааналізу, що включав дані 26 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) системної монотерапії ОМ нігтів на ногах, відношення шансів (ВШ) досягнення мікологічного вилікування при застосуванні всіх досліджуваних препаратів як монотерапії статистично значуще перевищували такі при застосуванні плацебо.

При лікуванні ОМ, яке пов'язане з труднощами, враховують індивідуальні фактори, такі як інфікуючі мікроорганізми, супутні захворювання, ступінь тяжкості захворювання, а також беруть до уваги вартість, лікарську взаємодію та потенційні небажані явища лікарських препаратів. Монотерапія ОМ має певні недоліки, у тому числі ризик потенційної резистентності до протигрибкового препарату та складність досягнення досить високих концентрацій біологічно активної форми діючої речовини у уражених нігтях, особливо при ОМ тяжкого ступеня. Згідно з результатами сліпого п'ятирічного дослідження за участю пацієнтів, які досягли мікологічно підтвердженого вилікування через 12 місяців після монотерапії ітраконазолом або тербінафіном, які приймаються внутрішньо, у 23 та 53% учасників відповідно спостерігався мікологічно підтверджений рецидив або повторне інфікування.

Отже, існує потреба у проведенні досліджень із збільшеним періодом подальшого спостереження для моніторингу рецидивів після повного вилікування. Це дозволить удосконалити схеми лікування та профілактики рецидивів. Вивчаються варіанти комбінованої терапії із застосуванням медичних приладів, препаратів для зовнішнього застосування та прийому внутрішньо, особливо в тих випадках, коли очікується недостатня відповідь на монотерапію, коли ураження нігтів становить > 50-60% або уражені > 3 нігтя. Одночасна комбінована терапія рекомендується пацієнтам з більш високим ризиком невдачі лікування, наприклад, із супутніми захворюваннями, такими як цукровий діабет.

З іншого боку, послідовна терапія рекомендується пацієнтам із недостатньою відповіддю на початкову терапію. Обґрунтування комбінованої терапії полягає в потенційному синергізмі протимікробних препаратів, ширшому спектрі протигрибкових засобів з підвищеною фунгіцидною активністю, зниженні резистентності та покращенні клінічних результатів, особливо при використанні препаратів, що мають різні механізми дії або шляхи введення.

ОБГРУНТУВАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

Комбінована терапія стала об'єктом пильної уваги завдяки її потенційній синергічній дії та можливості попередити резистентність до протигрибкових препаратів. Проте її ретельне дослідження не було проведено. Досліджень комбінованої протигрибкової терапії ОМ недостатньо, а останні доступні огляди охоплюють період із 1999 по 2006 рік. Тому було проведено це дослідження.

МЕТА

Метою цього систематичного огляду була оцінка клінічних досліджень ефективності комбінованої терапії ОМ порівняно з монотерапією ОМ.

Пошук літератури

Пошук статей, присвячених комбінованій терапії ОМ, був проведений у базах даних Web of Science, Scopus та PubMed. Як пошукові терміни використовували такі терміни: «лікування оніхомікозу», «терапія оніхомікозу» і «комбінована терапія оніхомікозу».

Критерії включення

У цей систематичний огляд були включені дослідження, які відповідають таким критеріям:

• всі статті з результатами досліджень англійською мовою, опубліковані в журналах, що рецензуються;
• клінічні дослідження та РКД за участю пацієнтів або здорових добровольців без певних обмежень щодо термінів;
• дослідження комбінованої терапії ОМ у порівнянні з монотерапією ОМ;
• перед початком терапії необхідно було отримати мікологічне обґрунтування на підставі результату мікроскопії, посіву або іншої валідованої стратегії лабораторного дослідження.

Критерії виключення

• З аналізу були виключені дослідження схем монотерапії, доклінічні дослідження, нерандомізовані дослідження, статті з результатами досліджень не англійською мовою, а також статті, що дублюються.
• Крім того, були виключені дослідження, в рамках яких вивчали інші діагнози, крім ОМ (наприклад, оперізуючий лишай стоп), не були включені контрольні групи монотерапії або лікарські препарати контрольної групи відрізнялися від обох препаратів у групі комбінованої терапії.

Відбір досліджень та вилучення даних

Два автори незалежно один від одного оцінювали статті шляхом скринінгу анотацій. Далі обидва автори індивідуально вивчили повнотекстові статті, щоб визначити їхню відповідність критеріям включення, та витягли відповідні дані з кваліфікаційних досліджень. Вилучена інформація щодо кожного дослідження включала такі результати, як небажані явища, частота успіху лікування, протокол лікування та кількість учасників. Будь-які недоступні дані були позначені як "Н/Д".

Дані та статистичний аналіз

Н/Д

Оцінка ризику систематичних помилок і оцінка якості

Н/Д

Кінцеві точки дослідження

• Як кінцеві точки оцінювали частоту успіху лікування (частота мікологічного, повного та клінічного вилікування) та небажані явища.

Результати

Характеристики досліджень та учасників

• У ході початкового пошуку було виявлено загалом 726 досліджень. Після перевірки на відповідність критеріям включення для остаточної оцінки було відібрано 30 досліджень. Всього до цих досліджень було включено 2531 учасник.
• Загалом у 15 дослідженнях вивчали лише медикаментозну терапію, при цьому середня кількість учасників у них склала 139,1, а середня тривалість лікування – 31,0 тижня.
• В іншій половині досліджень вивчали немедикаментозні втручання (такі як лазерна терапія, фотодинамічна терапія, хірургічна обробка) у поєднанні з медикаментозною терапією.
• Тербінафін (8/15, 53,3 %) та аморолфін (6/15, 40,0 %) часто вивчали у лікарських формах як для прийому внутрішньо, так і для зовнішнього застосування.
• У більшості досліджень (11/15, 73,3 %) вивчали комбінацію препаратів для прийому внутрішньо та для зовнішнього застосування, при цьому найпоширенішими комбінаціями були тербінафін для прийому внутрішньо та аморолфін для зовнішнього застосування (4/11, 36,4 %), а також тербінафін для прийому внутрішньо та циклопірокс для зовнішнього застосування (3/11, 27,3%). Більш як половина цих досліджень (7/11, 63,6 %) препарати для зовнішнього застосування застосовували протягом більш тривалого періоду часу, ніж препарати для прийому внутрішньо. Основними кінцевими точками були частота мікологічного вилікування (n = 13, 86,7%), частота повного вилікування (n = 10, 66,7%) та частота клінічного вилікування (n = 6, 40,0%), при цьому в п'яти дослідженнях (33,3%) були документально підтверджені всі три кінцеві точки.
• Загалом у 15 дослідженнях вивчали медикаментозну терапію у поєднанні з іншими процедурами, при цьому середня кількість учасників становила 114,2, а середня тривалість лікування – 21,4 тижня.
• Переважною процедурою була лазерна терапія, часто у поєднанні з препаратами для зовнішнього застосування.
• Переважною комбінацією була лазерна терапія + аморолфін для зовнішнього застосування (3/15, 20 %), а найчастіше використовуваними препаратами були аморолфін для зовнішнього застосування (3/15, 20 %) та тербінафін для прийому внутрішньо (4/15, 26, 7%). Оцінки зазвичай включали частоту мікологічного вилікування у 11 дослідженнях (73,3 %), частоту клінічного вилікування у семи дослідженнях (46,7 %) та частоту повного вилікування у двох дослідженнях (13,3 %), при цьому тільки в одному дослідженні (6,7%) повідомляли частоту вилікування за всіма трьома критеріями.

Якість досліджень

• Сім досліджень, присвячених медикаментозній терапії, мали суперечливі результати, що свідчили про однакову якість у всіх дослідженнях.

Вплив втручання на кінцеву точку

• У 60% (9/15) досліджень у групах комбінованої терапії (з використанням препаратів як для прийому внутрішньо, так і для зовнішнього застосування) було відмічено статистично значущий клінічний ефект порівняно з групами монотерапії. Згідно з результатами досліджень терапії тербінафіном для прийому внутрішньо та аморолфіном для зовнішнього застосування, у групах комбінованої терапії спостерігалися значно кращі показники мікологічного вилікування через три місяці (94,2 % порівняно з 59,7 %), показники повного вилікування (72,3 %) порівняно з 37,5%, 95% довірчий інтервал (ДІ): 57,4–84,4 порівняно з 23,9–52,6); (59,2 % порівняно з 45,0 %) та показники клінічного вилікування (74 % порівняно з 42 %; 95 % ДІ: 60–86 порівняно з 28–57) через вісімнадцять місяців порівняно з групами монотерапії тербінафіном для прийому внутрішньо.
• У дослідженнях комбінованої терапії гризеофульвіном для прийому внутрішньо з тіоконазолом або біфоназолом для зовнішнього застосування було відзначено виражене підвищення частоти повного вилікування через дванадцять місяців (69% порівняно з 41%). Більше того, порівняно з монотерапією гризеофульвіном для прийому внутрішньо, при застосуванні цієї комбінації спостерігалася більш висока частота мікологічного вилікування (93% порівняно з 66%) та менша частота рецидивів (7% порівняно з 20%) через чотири місяці.
• З іншого боку, при застосуванні комбінації препаратів для зовнішнього застосування (біфоназол та препарат сечовини) було виявлено більш високу частоту повного (50,7 % порівняно з 40,9 %) та мікологічного (61,5 % порівняно з 49,1 %) вилікування через три місяці в порівнянні з монотерапією препаратом сечовини, хоча ця різниця не зберігалася через шість місяців.
• При застосуванні комбінації флуконазолу та препарату сечовини для зовнішнього застосування через шість місяців спостерігалася більш висока частота мікологічного вилікування (82,8 % порівняно з 62,6 %) та клінічного покращення (77,1 % порівняно з 68,0 %), ніж монотерапії флуконазолом, хоча значення p не повідомлялися.
• Суперечливі результати були отримані в дослідженнях комбінованої терапії ітраконазолом для прийому внутрішньо та аморолфіном для зовнішнього застосування порівняно з монотерапією ітраконазолом. В одному дослідженні було зафіксовано значно більш високу частоту мікологічного (≥ 90 % порівняно з < 69 %) та повного вилікування (83,7–93,9 % порівняно з 68,8 %) через 24 тижні, тоді як в іншому дослідженні не було виявлено статистично значущих відмінностей через 3 місяці.
• У разі комбінованої терапії тербінафіном для прийому внутрішньо та циклопіроксом для зовнішнього застосування порівняно з монотерапією тербінафіном для прийому внутрішньо в одному дослідженні спостерігалася більш висока частота мікологічного вилікування (88,2 % порівняно з 64,7 %) та частота поліпшення або вилікування нігтя на нозі (82,4% порівняно з 58,8%) через дев'ять місяців, при цьому в інших дослідженнях не було зареєстровано суттєвих відмінностей через дев'ять місяців або 48 тижнів.
• У дослідженні, присвяченому терапії препаратами для прийому внутрішньо (ітраконазолом та тербінафіном), була відзначена більш висока частота мікологічного вилікування (66,7 % порівняно з 46,3 %), повного вилікування (48,1 % порівняно з 30,5 %) ) та ефективного лікування (60,5% порівняно з 43,2%) через 72 тижні порівняно з монотерапією тербінафіном для прийому внутрішньо, при цьому в іншому дослідженні не було виявлено статистично значущих відмінностей у частоті рецидивів через 48 тижнів. При застосуванні комбінації ітраконазолу або гризеофульвіну для внутрішнього застосування з ізоконазолом або препаратом сечовини для зовнішнього застосування не спостерігалося суттєвої клінічної користі в порівнянні з монотерапією.
• Серед семи досліджень, присвячених медикаментозній терапії, в яких реєстрували небажані явища, у 57,1 % досліджень частота розвитку небажаних явищ у групах монотерапії була вищою, ніж у групах комбінованої терапії. Вартість, представлена як вартість терапії на одного вилікованого пацієнта або вартість на частоту лікування, була нижчою при застосуванні комбінованої терапії в порівнянні з монотерапією для комбінації тербінафіну для прийому внутрішньо та аморолфіну для зовнішнього застосування порівняно з тербінафіном для прийому внутрішньо, а також комбінації ітраконазолу для прийому внутрішньо та аморолфіну для зовнішнього застосування порівняно з ітраконазолом для прийому внутрішньо.
• Суттєва клінічна користь комбінації процедурної та медикаментозної терапії порівняно з монотерапією була зареєстрована майже у всіх дослідженнях (14/15, 93,3 %). У дослідженнях комбінації лазерної терапії та терапії аморолфіном для зовнішнього застосування була відзначена істотно більш висока частота мікологічного вилікування через 24 тижні (75 порівняно з 20) та через три місяці (65% порівняно з 35%) у групах комбінованої терапії порівняно з групами монотерапії аморолфіном для зовнішнього застосування та лазерної монотерапії відповідно.
• В іншому дослідженні повідомлялося про порівнянне підвищення частоти мікологічного вилікування через 24 тижні (66,67–100 % порівняно з 35,29–61,54 %) та зниження індексу тяжкості оніхомікозу (OSI) (2–8 порівняно з 1–4). Однак ці суттєві відмінності спостерігалися тільки у пацієнтів з ОМ легкого та середнього ступеня тяжкості, без виражених покращень за будь-яким показником у пацієнтів з ОМ тяжкого ступеня, які отримували комбіновану терапію.
• Комбінація лазерної терапії та терапії ефінаконазолом для зовнішнього застосування призводила до значно більшого поліпшення клінічного індексу оцінки тяжкості оніхомікозу (SCIO) через 36, 48 та 52 тижнів порівняно з монотерапією ефінаконазолом для зовнішнього застосування, без статистично значущої відмінності в частоті.
• При застосуванні комбінації лазерної терапії та терапії тіоконазолом для зовнішнього застосування спостерігалися вищі показники клінічного вилікування (55 %), задоволеності пацієнтів (60 %), негативних результатів тесту з гідроксидом калію (80 %) та негативних результатів посіву на гриби (70 %) в порівнянні з лазерною монотерапією (30%) або монотерапією тіоконазолом для зовнішнього застосування (25%). Комбінація лазерної терапії та терапії луліконазолом для зовнішнього застосування забезпечувала більш високу частоту мікологічного вилікування через три місяці після останнього сеансу терапії (69,6% порівняно з 57,4%) та частоту клінічного вилікування через три місяці (69,6% порівняно з 50,9%) та шість місяців (73,0% порівняно з 52,8%), ніж лазерна монотерапія.
• При застосуванні комбінації лазерної терапії та терапії спреєм нафтифіну гідрохлориду для зовнішнього застосування було зареєстровано суттєве підвищення частоти мікологічного (22,5 % порівняно з 4,5 %) та клінічного вилікування (40,8 % порівняно з 7,5 %) через 24 тижні. Однак лазерна монотерапія також істотно перевершувала за ефективністю монотерапію препаратом для зовнішнього застосування з точки зору частоти мікологічного та клінічного вилікування.
• У дослідженнях з оцінки комбінації лазерної терапії та терапії ітраконазолом для прийому внутрішньо повідомлялося про статистично значуще кращі показники ефективності (включаючи лікування та значну ефективність) через 8 тижнів (20 % порівняно з 13 %) та 24 тижні (21 % порівняно з 1 %) проти лазерної монотерапії. Ця різниця спостерігалася саме у пацієнтів з ОМ тяжкого ступеня, при цьому значних відмінностей між групами у пацієнтів з ОМ легкого/середнього ступеня тяжкості не спостерігалося.
• В іншому дослідженні загальна частота клінічного вилікування була значно вищою, а середній індекс OSI після лікування був суттєво нижчим у групі комбінації лазерної терапії та терапії ітраконазолом для прийому внутрішньо порівняно з групою монотерапії ітраконазолом для прийому всередину, проте показники мікологічної відповіді статистично значуще не відрізнялися.
• Крім того, порівняно з монотерапією тербінафіном та лазерною монотерапією, комбінація лазерної терапії та терапії тербінафіном для прийому внутрішньо призводила до більш високої частоти мікологічного та клінічного вилікування через 4, 8, 12, 16 та 24 тижні. У дослідженні комбінації хірургічної обробки та терапії тербінафіном для прийому внутрішньо порівняно з монотерапією тербінафіном було виявлено виражене покращення в частоті симптомів та оцінках задоволеності терапією за валідованим опитувальником результатів ОМ із суб'єктивною оцінкою пацієнтами.
• Крім того, про значне підвищення частоти клінічного вилікування повідомлялося у групі комбінації хірургічної обробки та терапії тербінафіном для прийому внутрішньо (59,8 % порівняно з 51,4 %), хоча відмінностей у частоті мікологічного або повного вилікування не спостерігалося. При комбінації хірургічної обробки з терапією циклопіроксом для зовнішнього застосування частота мікологічного вилікування була статистично значуще вищою, ніж тільки при хірургічній обробці (76,74% порівняно з 0%).
• Комбінація обробки нігтьової пластини фрезером з терапією тербінафіном для прийому внутрішньо та зовнішнього застосування призводила до збільшення середньої частки чистого нігтя через 16 тижнів (63,75 % порівняно з 31,36 %) та 22 тижні (59,38 % порівняно з 23,81%) порівняно з монотерапією тербінафіном для зовнішнього застосування. Однак при застосуванні комбінації обробки нігтьової пластини фрезером та терапії тербінафіном для зовнішнього застосування суттєве збільшення середньої частки чистого нігтя спостерігалося лише через двадцять два тижні (52,39% порівняно з 23,81%). Статистично значущих відмінностей між групами у частоті мікологічного лікування виявлено не було.
• У порівнянні з монотерапією препаратом сечовини, при застосуванні комбінації фотодинамічної терапії метиламінолевулінатом та терапії препаратом сечовини для зовнішнього застосування не було виявлено суттєвих відмінностей у частоті мікологічного або повного вилікування.
• Небажані явища були зареєстровані у 7 дослідженнях. У майже половині (3/7, 42,9 %) досліджень не спостерігалося відмінностей між групами процедурного/медикаментозного та контрольного лікування. Слід зазначити, що у 3 дослідженнях (75 %) більш серйозні небажані явища було зареєстровано групах комбінованої терапії проти групами монотерапії. У жодному з досліджень не була надана інформація про витрати.

Згідно з результатами цього дослідження застосування комбінованої терапії забезпечувало ефективне полегшення симптомів ОМ більш ніж у половині досліджень з мінімальною кількістю зареєстрованих небажаних явищ. Однак загалом у семи дослідженнях були зареєстровані суперечливі результати, а в тих випадках, коли була встановлена велика ефективність монотерапії, пізніше її значущість знижувалася або спостерігалася тільки в групах тривалішого лікування (наприклад, терапія тербінафіном для прийому внутрішньо протягом 12 тижнів порівняно з 6 тижнями). Дослідження комбінованої терапії, що включає лише лікарські препарати, мали відносно коротку тривалість у середньому 46,1 тижня (стандартне відхилення (СВ): 21,5; діапазон: 24–78,2 тижня).

Навпаки, в опорних РКД терапії ефінаконазолом для зовнішнього застосування, ітраконазолом для прийому внутрішньо і тербінафіном для прийому внутрішньо період спостереження був більш тривалим: 62,1 тижня (СВ: 28,7; діапазон: 40-104,3), 66,4 тижня (СВ: 55,8; діапазон: 19–252) та 69,0 тижнів (СВ: 49,1; діапазон: 36–252) відповідно. В цілому дослідження комбінованої терапії, що включали тільки лікарські препарати, мали менш суворий дизайн, ніж опорні дослідження монотерапії, що вимагало обережної інтерпретації їх результатів. Сім досліджень, заснованих на медикаментозному втручанні, мали суперечливі результати, при цьому рівень їхньої якості був порівнянний.

У двох дослідженнях були представлені різні результати щодо наслідків терапії ітраконазолом для прийому внутрішньо та аморолфіном для зовнішнього застосування. У першому дослідженні з періодом спостереження 5,5 місяця, проведеному в кількох центрах, брав участь 131 пацієнт, а у другому дослідженні, одноцентровому з періодом спостереження 9 місяців, взяли участь 90 пацієнтів. Більш того, у трьох дослідженнях були отримані суперечливі результати щодо результатів комбінованої терапії тербінафіном для прийому внутрішньо та циклопіроксом для зовнішнього застосування. Перше дослідження, одноцентрове, включало 80 учасників із періодом спостереження 9 місяців. Друге дослідження, багатоцентрове просте сліпе, включало 73 учасники з 11-місячним періодом спостереження. Третє дослідження, одноцентрове просте сліпе, включало 96 пацієнтів із періодом спостереження 8,3 місяці.

У двох дослідженнях з оцінки ефективності комбінованої терапії ітраконазолом для прийому внутрішньо та тербінафіном для прийому внутрішньо спостерігалися суперечливі результати. Перше дослідження, в якому взяли участь 190 пацієнтів із кількох центрів, мало період спостереження 16,6 місяця та простий сліпий дизайн. Друге дослідження, у якому взяли участь 106 пацієнтів із кількох центрів, мало простий сліпий дизайн. У цих дослідженнях з суперечливими результатами, що мали подібні стандарти якості, не було отримано чітких доказів більшої ефективності комбінованої терапії в порівнянні з монотерапією, що підтверджує необхідність проведення великих багатоцентрових подвійних сліпих досліджень з більшою тривалістю періоду наступного спостереження, які дозволять встановити ефективність комбінованої терапії ОМ.

Результати трьох досліджень, присвячені вивченню лише медикаментозного лікування та містять інформацію про вартість такого лікування, свідчать, що комбінована терапія була більш рентабельною, ніж монотерапія, з урахуванням як ефективності, так і тривалості застосування. Однак важливо відзначити, що цей висновок може бути незастосовним до комбінованої терапії препаратами для прийому внутрішньо та новими препаратами для зовнішнього застосування. В результаті вивчення даних, вилучених із бази даних ціноутворення аптек Medicaid за національною середньою вартістю лікарських препаратів у США за 2013–2018 роки, було встановлено річне зниження вартості з поправкою на інфляцію на 3,4% у разі використання тербінафіну та на 18,2% у разі генерика ітраконазолу для прийому всередину.

Навпаки, у разі оригінальних препаратів  таваборолу, ефінаконазолу, флуконазолу, спостерігалося зростання вартості на 3,7%, 4,5% та 17,2% відповідно. Ця інформація дозволяє припустити, що використання оригінальних протигрибкових препаратів для зовнішнього застосування та прийому внутрішньо може бути дорогим, а включення їх в плани комбінованої терапії може призвести до збільшення витрат на охорону здоров'я. У дослідженні з оцінки вартості 48-тижневого курсу лікування 10% розчином ефінаконазолу для зовнішнього застосування одного нігтя на нозі (8057 доларів США), витрати були майже в 35 і 12 разів вищими, ніж розрахункова вартість тримісячного лікування тербінафіном для прийому внутрішньо (250 мг/добу, 233 долари США) та ітраконазолом для прийому внутрішньо (200 мг/добу, 683 долари США) відповідно.

Принципово важливо наголосити, що відносна ефективність у цих порівняннях не враховується. Згідно з оцінкою даних Medicare про платежі постачальників послуг з 2013 по 2018 рік, загальна вартість терапії ефінаконазолом для зовнішнього застосування щорічно збільшувалася на 3091%, а витрати на день лікування зросли на 144%. Навпаки, вартість терапії таваборолом для зовнішнього застосування знизилася на 12,5%, тоді як витрати на день лікування зросли на 42,4%. Це наголошує на необхідності додаткових досліджень для оцінки економічної ефективності комбінованого лікування порівняно з монотерапією. Результати свідчать, що майже у всіх дослідженнях комбінації процедурної та медикаментозної терапії було встановлено її суттєву користь порівняно з монотерапією.

Однак дослідження мали відносно коротку тривалість у середньому 32,5 тижнів (СВ: 14,3; діапазон: 13,04–62,0 тижнів). У РКД фотодинамічної та лазерної монотерапії середня тривалість періоду спостереження склала 35,3 тижнів (СВ: 11,5; діапазон: 24,0-52,0 тижнів). Це дозволяє припустити загальну недостатню тривалість періоду спостереження у дослідженнях процедурної терапії з метою оцінки ефективності ведення ОМ. Крім того, в огляді було підтверджено відсутність ефективності окремих підходів монотерапії та комбінованої терапії у разі ОМ тяжкого ступеня. В огляді 24 досліджень лазерної терапії ОМ було виявлено недостатню кількість даних, що підтверджують ефективність лазерної терапії в лікуванні цього захворювання.

Приблизно 30% досліджень включали детальний опис методу розподілу, а дизайн приблизно 20% досліджень включав маскування даних. Крім того, згідно з результатами систематичного огляду 25 РКД лазерної монотерапії ОМ нігтів на ногах, частоту мікологічного вилікування оцінювали тільки в одному дослідженні, при цьому в жодному з досліджень не було зареєстровано випадків повного вилікування. Зміни середнього індексу OSI порівняно з вихідним рівнем були мінімальними та варіювалися від –3,6 до +1,4. Більше того, ефективність терапії як у контрольній групі, так і в групі досліджуваної терапії була порівнянною, при цьому не вдалося встановити покращення показника «тимчасове збільшення частки неураженого нігтя», що є кінцевою точкою, схваленою FDA США.

Методологія, використана в цих дослідженнях лазерної терапії, незалежно від того, присвячені вони вивченню монотерапії або комбінованої терапії, як зазначено в огляді, вважається невідповідною. Отже, вкрай важливо обґрунтувати ефективність лазерної монотерапії за допомогою РКД із суворим дизайном, перш ніж розглядати її використання у поєднанні з іншими препаратами для лікування ОМ. Слід зазначити, що фактор вартості не був розкритий у жодному з досліджень комбінації медикаментозної та процедурної терапії, проаналізованих в огляді. Лазерна терапія, як відомо, є дорогою, не покривається страховкою і зазвичай потребує кількох щомісячних сеансів.

Враховуючи відносно низьку ефективність та більш високу вартість лазерної терапії порівняно з терапією препаратами для зовнішнього застосування або для прийому внутрішньо, рекомендується з обережністю поєднувати лазерну терапію із застосуванням протигрибкових препаратів доти, доки не будуть проведені більш надійні РКД. Результати цих досліджень повинні підтвердити більшу ефективність за збереження сприятливого профілю співвідношення вартості та користі. Слід зазначити, що у дослідженнях, присвячених виключно медикаментозної терапії, зазвичай спостерігалася хороша переносимість комбінованої терапії. У комплексному огляді та метааналізі, що включає 26 досліджень монотерапії ОМ нігтів на ногах, не було виявлено статистично значущих відмінностей в ЗВШ небажаних явищ у будь-якій групі порівняно з групами плацебо (за винятком випадку транзиторної реакції в місці нанесення в групі 10% розчину ефінаконазолу (ВШ 1,28)).

Таким чином, для мінімізації небажаних явищ рекомендується вибирати монотерапію, оскільки було встановлено хорошу переносимість монотерапії при лікуванні ОМ. У дослідженнях, що включають як процедурну, так і медикаментозну терапію, спостерігався частіший розвиток небажаних явищ на тлі комбінованої терапії в порівнянні з монотерапією. Проте важливо визнати, що розміри вибірки у всіх трьох дослідженнях були невеликими, і в кожному випадку монотерапія складалася або з препарату для зовнішнього застосування або з плацебо, а не процедурного втручання. Отже, зберігається невизначеність щодо того, чи можуть небажані явища, що спостерігаються в групі комбінованої терапії, бути пов'язані з процедурою (наприклад, подразнення шкіри через лазерну терапію) або є результатом комбінації методів лікування.

Відповідно до систематичного огляду 35 досліджень, що включають 1723 учасників та 4278 нігтів, уражених ОМ, більшість учасників вказали на відчуття печіння легкого або середнього ступеня тяжкості під час лазерної терапії, а деякі навіть відзначили випадки кровотечі. В опорних РКД, в яких вивчали ефективність тербінафіну для прийому внутрішньо як монотерапію, небажані явища були тимчасовими, легким або середнім ступенем і істотно не відрізнялися від тих, що спостерігалися в групах плацебо. Слід зазначити, що відхилень у результатах лабораторних досліджень не зареєстровано. Згідно з листком-вкладишем тербінафіну, тільки у 3,3% пацієнтів відзначалися відхилення у рівні ферментів печінки, а порушення смаку відзначалися у 2,8% випадків. Частота припинення лікування через обидва НЯ була низькою і становила 0,2%. У той же час, монотерапія ітраконазолом для прийому внутрішньо, як правило, добре переноситься, а найчастіше пов’язані небажані явища, включаючи дискомфорт у ШКТ і головний біль, мають легкий ступінь тяжкості і тимчасовий характер. У РКД III фази профілі безпеки у групах плацебо та ітраконазолу були зіставні. У двох багатоцентрових РКД III фази з оцінки ефективності ефінаконазолу для зовнішнього застосування як монотерапії частота небажаних явищ була порівнянна між групами лікування та плацебо (контрольна група) в обох дослідженнях. Більшість цих явищ мали середній або легкий ступінь тяжкості, а частота випадків припинення лікування, пов'язаних з терапією, була мінімальною.

Крім того, не було виявлено клінічно значущих змін лабораторних показників чи основних показників життєдіяльності порівняно з вихідним рівнем. Таким чином, при використанні монотерапії зареєстровані FDA препарати для лікування ОМ призводять до мінімальної кількості побічних ефектів, жоден з яких не становить небезпечного для життя ризику, а випадки припинення лікування рідкісні. Тим не менш, важливо підкреслити, що лікарські форми ітраконазолу та флуконазолу для прийому внутрішньо протипоказані при одночасному застосуванні з певними лікарськими препаратами. Більше того, лікарські форми ітраконазолу, флуконазолу та тербінафіну для прийому внутрішньо можуть впливати на концентрацію деяких препаратів у плазмі крові.

Враховуючи часті випадки лікарської взаємодії між препаратами для лікування ОМ для прийому внутрішньо та іншими лікарськими препаратами, на початку комбінованої терапії системними препаратами необхідно ретельне спостереження за пацієнтами. У таких випадках ймовірність виникнення необхідності коригування або зниження дози препарату вища порівняно з пацієнтами, які приймають монотерапію. Згідно з результатами метааналізу 26 РКД, присвячених системній монотерапії ОМ нігтів на ногах, значення ВШ досягнення мікологічного вилікування для всіх методів лікування були статистично значуще вище в порівнянні з плацебо. Слід зазначити, що найбільш ефективними методами лікування виявились тривалий прийом ітраконазолу в дозі 200 мг (ВШ: 18,61) та тривалий прийом тербінафіну в дозі 250 мг (ВШ: 16,41).

Отже, монотерапія є ефективним підходом у лікуванні ОМ. Тому, ґрунтуючись на результатах аналізу комбінованої терапії ОМ, рекомендується розглядати монотерапію як основний варіант лікування, перш ніж розглядати комбіновану терапію. Показники менш сприятливого прогнозу при лікуванні ОМ включають такі характеристики пацієнта, як літній вік або особистий анамнез ОМ, супутні захворювання, такі як імуносупресія, захворювання периферичних судин або неконтрольований цукровий діабет, специфічні характеристики нігтів (попередня травма нігтя, проксимальний піднігтьовий оніхолізис) та тип збудника (змішана грибкова інфекція, недерматофіти, дріжджові гриби).

Певні генетичні чинники можуть підвищити сприйнятливість людини до шкірно-слизових грибкових інфекцій. Наприклад, мутації в дектин-1 Tyr238X або білку-9, що містить домен рекрутування каспази, можуть призвести до порушення розпізнавання β-глюкану та зниження відповіді цитокінів. Крім того, порушення в головних комплексах гістосумісності можуть перешкоджати початковому розпізнаванню грибів та перешкоджати активації Т-клітин. Модифікації молекули міжклітинної адгезії-1 можуть перешкоджати міграції імунних клітин в інфіковані тканини, а підвищений рівень Т-регуляторних клітин може змінити поведінку Т-клітин. У сукупності ці зміни можуть підвищити сприйнятливість до інфекцій, спричинених грибами Candida і дерматофітами.

У пацієнтів із несприятливими прогностичними факторами користь від комбінованої терапії може перевершити пов'язані з нею ризики та витрати, особливо у разі недостатньої відповіді на попереднє лікування. Слід зазначити, що з численних досліджень комбінованої терапії часто виключалися пацієнти з несприятливими факторами або підвищеним ризиком рецидиву. Серед статей про дослідження, присвячені виключно медикаментозному лікуванню, у шести не представлена докладна інформація про критерії виключення, а у 66,7 % (6 з 9) дослідження, що включають критерії виключення, враховували фактори, що вказують на несприятливий прогноз або високий ризик рецидиву.

У 20% (3 з 15) досліджень було зазначено верхню вікову межу учасників, які підлягають включенню до дослідження. У статтях про всі дослідження, що включають як процедурну, так і медикаментозну терапію, була представлена докладна інформація про критерії виключення, а 66,7% (10 із 15) включали фактори, що вказують на несприятливий прогноз або високий ризик рецидиву. Включення верхніх вікових меж зазначено у 26,7 % (4 із 15) досліджень. У дослідженнях медикаментозної монотерапії ефективні результати спостерігалися у певних підгрупах, включаючи осіб похилого віку, пацієнтів із цукровим діабетом та пацієнтів з ОМ тяжкого ступеня або дерматофітомою.

Отже, з досліджень комбінованої терапії з опублікованими результатами було виключено численних пацієнтів, які могли б отримати значну користь від такої терапії, включаючи осіб похилого віку та пацієнтів з ослабленим імунітетом. Необхідно зосередити подальші дослідження цих групах пацієнтів, щоб оцінити ефективність комбінованої терапії у складних випадках ОМ. Враховуючи обмежену кількість досліджень, доступних для оцінки, суперечливі результати в дослідженнях, присвячених виключно медикаментозному лікуванню, обмежену ефективність комбінованого лікування, що включає процедурний компонент, і фактор вартості, резервування комбінованої терапії як додатковий терапевтичний варіант рекомендується для пацієнтів з резистентними випадками ОМ або несприятливими факторами.

Зібрані дані свідчать, що у разі комбінації гризеофульвіну для внутрішнього прийому з тіоконазолом або біфоназолом для зовнішнього застосування і тербінафіну для внутрішнього прийому з аморолфіном для зовнішнього застосування у всіх дослідженнях спостерігалися значні поліпшення в групі комбінованої терапії в порівнянні з групою монотерапії. FDA США схвалило лікарські форми тербінафіну, ітраконазолу та гризеофульвіну для прийому внутрішньо у лікуванні ОМ. Однак нині гризеофульвін застосовують рідше через його меншу ефективність порівняно з іншими варіантами лікування, більшу тривалість курсів лікування та більш високий ризик небажаних явищ.

FDA США видало дозвіл на застосування 10% розчину ефінаконазолу і 5% розчину таваборолу для зовнішнього застосування в лікуванні ОМ нігтів на ногах, а лак для нігтів з 8% циклопіроксу був схвалений для лікування ОМ нігтів як на руках, так і на ногах. У той же час тіоконазол, біфоназол і аморолфін для зовнішнього застосування в даний час недоступні в США. Група експертів-дерматологів, ортопедів та мікробіологів припустила, що при лікуванні ОМ слід віддавати пріоритет 10% розчину ефінаконазолу та тербінафіну як основні варіанти препаратів для зовнішнього застосування та для прийому внутрішньо відповідно.

Враховуючи рекомендації, результати дослідження та доступність протигрибкових препаратів у США, тербінафін для прийому внутрішньо пропонується як препарат вибору для початкової терапії. Його можна застосовувати як монотерапію у випадках ОМ середнього та тяжкого ступеня без ускладнень. У тих випадках, коли у пацієнтів не спостерігається поліпшення при попередньому лікуванні або є несприятливі прогностичні фактори, рекомендується комбінувати тербінафін для прийому внутрішньо з 10% розчином ефінаконазолу, 5% розчином таваборолу або лаком для нігтів з 8% циклопіроксу. Однак вибір препарату має бути індивідуальним для кожного пацієнта та враховувати такі фактори, як ступінь ураження нігтів, збудник інфекції, супутні захворювання, супутні лікарські препарати, вартість та переваги пацієнта.

Крім того, при лікуванні ОМ може бути ефективна комбінована терапія ретиноїдами та протигрибковими препаратами. Ретиноїди проявляють протимікробну активність щодо грибів як в живих організмах (in vivo), так і у лабораторних умовах (in vitro). Серед них найбільшу активність щодо M. furfur виявляють третиноїн та ізотретиноїн, а щодо дерматофітів – тазаротен. Крім того, третиноїн виявляє активність щодо A. fumigatus та C. albicans. Транс-ретиноєва кислота, інгібуючи проростання гіф, необхідних для утворення біоплівок, також може виявитися ефективною при інфекціях, пов'язаних з утворенням біоплівок Candida.

Ці інфекції часто складно піддаються лікуванню через їхню резистентність до різних лікарських препаратів.

У дослідженні, проведеному після систематичного пошуку, 135 пацієнтів з ОМ нігтів на ногах і (або) руках пройшли тримісячний курс монотерапії ітраконазолом для прийому всередину за схемою пульс-терапії, монотерапії ацитретином для прийому всередину або комбінованої терапії ітраконазолом для прийому всередину та ацитретином. Результати свідчать, що частота мікологічного вилікування становила 51,1%, 28,9% і 80% відповідно. Частота повного вилікування склала 20%, 28,9% та 53,3% у кожній групі лікування. Слід зазначити, що у групі комбінованої терапії спостерігалося суттєве поліпшення індексу OSI порівняно з групами монотерапії ітраконазолом та монотерапії ацитретином. Проте статистично значущі різницю між когортами монотерапії були відсутні.

Таким чином, комбінація ретиноїдів та протигрибкових препаратів може підвищити ефективність терапії порівняно з використанням лише одного типу лікування. Однак достовірність цих результатів вимагає підтвердження шляхом проведення великомасштабних РКД. При розробці майбутніх досліджень слід надавати пріоритет проведенню великомасштабних багатоцентрових комплексних клінічних досліджень комбінованої терапії із застосуванням рандомізації та достатньою тривалістю періоду подальшого спостереження. Дуже важливо охопити різні групи пацієнтів із різних географічних регіонів, щоб переконатися в ефективності комбінованої терапії для лікування ОМ та визначити стандартизовані схеми лікування. Поки результати подальших досліджень не підтвердять явну клінічну перевагу комбінованої терапії, пропонується розглядати її як додатковий варіант терапії складних випадків або за наявності несприятливих прогностичних факторів.